ASAF DURAKOVIC
Istituto di ricerca di radiobiologia delle forze armate
Bethesda, Maryland 20814-5145
(Estratto da: Radiobiologia militare, 1987)
In un'esplosione nucleare, oltre 400 isotopi radioattivi vengono rilasciati nella biosfera (1). Di questi, circa 40 radionuclidi sono di potenziale pericolo per l'uomo. Di particolare interesse per il campo della medicina sono gli isotopi la cui organo-specificità e lunga emivita presentano un pericolo di danni irreversibili ai tessuti o di induzione di alterazioni maligne.
Alcuni radionuclidi incorporati sono in parte diminuiti nei processi di decadimento radioattivo e di eliminazione biologica, ma altri isotopi hanno un lungo tempo di dimezzamento e sono incorporati in tessuti compatti. Questi ultimi isotopi devono essere rimossi terapeuticamente dall'individuo contaminato. Gli effetti delle radiazioni di un radionuclide depositato internamente dipendono dalla sua natura chimica, dalla solubilità, dall'emivita, dal tipo di decadimento radioattivo, dal tessuto di incorporazione e dai fattori fisiologici che determinano il suo destino metabolico. L'elevata organospecificità di alcuni prodotti di fissione provocherà danni da radiazioni ai tessuti selettivi; al contrario, altri radionuclidi che sono uniformemente distribuiti nei fluidi corporei provocheranno un'esposizione relativamente uniforme dei vari organi alla radiazione. Alcuni radionuclidi producono danni tissutali rilevabili subito dopo la loro incorporazione in tessuti ad alta radiosensibilità, mentre altri radioisotopi possono provocare cambiamenti somatici e genetici indotti come effetti tardivi.
Dal punto di vista biomedico, un approccio al problema della contaminazione interna dovrebbe concentrarsi sulla organospecificità dei radionuclidi, sulle caratteristiche fisiche e chimiche. Il destino dei radioisotopi dipenderà da vari fattori, tra cui la loro natura chimica e fisica, la solubilità, la dimensione delle particelle, l'omeostasi, il tipo di decadimento, la decorazione biologica e l'eliminazione dall'individuo contaminato.
I radioisotopi che non hanno organi bersaglio specifici saranno rapidamente eliminati dai processi di eliminazione naturale. Ma questo non è vero per i radioisotopi organospecifici. Alcuni radioisotopi altamente organospecifici (ad esempio, lo iodio) sono concentrati nei loro organi bersaglio naturali (tiroide), e altri radionuclidi che non sono normalmente presenti in natura (ad esempio, il plutonio) mostrano anch'essi un'elevata organospecificità, con caratteristiche osteotrope (a causa delle loro vie metaboliche) simili ai normali costituenti del tessuto calcificato. L'incorporazione di tali radiosotopi nei loro organi bersaglio può provocare notevoli danni ai tessuti. Ciò è dovuto al fatto che alcuni di questi isotopi hanno emivita estremamente lunghe e comportano decadimento da parte delle radiazioni particellari (alfa e beta), con conseguente alta probabilità di malignità negli organi bersaglio che sono radiosensibili.
I radioisotopi prodotti dalla fissione nucleare sono distribuiti nell'organismo dal flusso sanguigno dopo essere entrati nell'organismo per ingestione, per inalazione o attraverso le ferite. La quantità che entra dipende dalle proprietà fisiche del radioisotopo e dalla sua solubilità nei fluidi corporei. La dimensione finale del deposito nei tessuti è determinata dalle proprietà chimiche del radioisotopo. Vari radioisotopi utilizzano diversi portali di ingresso nell'individuo. Alcuni vengono assorbiti preferibilmente nella mucosa gastrointestinale, altri accedono al flusso sanguigno attraverso le vie respiratorie, altri ancora entrano preferibilmente nei fluidi corporei attraverso le ferite o per somministrazione intravascolare diretta. La durata della ritenzione del radioisotopo nel corpo è determinata dal suo effettivo tempo di dimezzamento, dal meccanismo di entrata, dalla quantità, dall'organo bersaglio e dai processi di eliminazione. Alcuni prodotti della fissione vengono assorbiti preferibilmente nell'intestino (calcio, stronzio, iodio, cesio, ecc.), mentre altri (ad esempio, gli attinidi) sono difficilmente assorbiti per ingestione e vengono incorporati principalmente per inalazione o attraverso ferite contaminate. La maggior parte dei prodotti della fissione vengono rapidamente eliminati dal corpo dopo la ricaduta iniziale di una detonazione nucleare. Il principale rischio biomedico è dovuto ai radioisotopi di alta organospecificità e lunga emivita (come 137 Cs, 90 Sr, 90 Y, 14 C, 14 C, 3 H, 131 I, e gli elementi transuranici), che producono invariabilmente cambiamenti patologici (compresi i tumori maligni, mutazioni spontanee e indotte) come i loro effetti genetici nell'individuo contaminato.
I. VIE DI INGRESSO E DISTRIBUZIONE
Le quattro vie principali di contaminazione interna sono (1) ingestione e assorbimento gastrointestinale, (2) inalazione e trasferimento transalveolare al flusso sanguigno, (3) assorbimento percutaneo, e (4) attraverso ferite o iniezione diretta nel flusso sanguigno.
A. INGESTIONE
L'assorbimento gastrointestinale dei prodotti della fissione nucleare si differenzia per i vari radionuclidi. Alcuni degli isotopi radioattivi ingeriti entrano preferibilmente nel flusso sanguigno attraverso la mucosa intestinale, mentre altri isotopi non vengono assorbiti in quantità significativa. Tra gli isotopi la cui principale via d'ingresso è l'assorbimento gastrointestinale, i più significativi sono gli isotopi di cesio ( ,37 Cs), stronzio ( 90 Sr), cobalto ( 60 Co), iodio ( , 3 , I), fosforo ( 32 P), mercurio ( 197 Hg e 203 Hg), radio ( 226 Ra), e trizio ( 3 H).
L'assorbimento gastrointestinale è un'importante via di ingresso degli isotopi osteotropi alcalini terrestri come 90 Sr. L'assorbimento gastrointestinale è particolarmente importante come conseguenza dei rischi di ricaduta ritardata a causa della biosfera contaminata e degli alimenti contaminati da prodotti di fissione nucleare (prodotti agricoli e latticini). Tuttavia, i meccanismi omeostatici che regolano il trasferimento degli isotopi radioattivi attraverso la mucosa intestinale possono discriminare alcuni dei radioisotopi che sono estranei all'organismo, favorendo così l'assorbimento dei loro omologhi, che sono coinvolti nella normale omeostasi.
Oltre il 90% dell'intero processo di discriminazione dello stronzio avviene nel tratto gastrointestinale, dove il calcio viene assorbito preferibilmente. Questo fenomeno costituisce uno dei metodi di rimozione terapeutica dello stronzio radioattivo attraverso il tratto intestinale.
Altri siti in cui si verificano processi di discriminazione dello stronzio radioattivo sono i tubuli renali, la ghiandola mammaria e la placenta, dove il riassorbimento del calcio è favorito. Queste membrane biologiche rappresentano i siti di protezione omeostatica contro i radionuclidi potenzialmente pericolosi.
Il meccanismo di assorbimento preferenziale del calcio in relazione allo stronzio nella mucosa intestinale è stato in parte affrontato dai processi di diffusione e di trasporto attivo del calcio, mentre il trasferimento dello stronzio dal lume intestinale alla circolazione avviene principalmente per diffusione (2). L'ingestione di I37 Cs provoca il suo rapido ingresso nel flusso sanguigno. Sono stati segnalati numerosi casi di contaminazione accidentale con 137 Cs nell'uomo (3, 4).
L'assorbimento intestinale dello iodio radioattivo (131 I) è una via importante di contaminazione accidentale perché il trasferimento della contaminazione dalla biosfera al corpo umano avviene attraverso la catena alimentare (dal pascolo al prodotto lattiero all'uomo). Numerosi rapporti in letteratura (5, 6) descrivono misure di protezione contro l'ingestione accidentale di 13, I (compreso lo smaltimento di mangimi e latticini contaminati). In tutti i casi di ingestione accidentale di 131 I, deve essere effettuato un biotest alla tiroide e la gestione terapeutica dei pazienti contaminati deve iniziare immediatamente. Il monitoraggio periodico per l'evidenza dell'ipotiroidismo deve essere eseguito per diversi anni (7).
L'assorbimento intestinale del radio ( 226 Ra) è una causa importante di induzione di tumori maligni scheletrici. Oltre il 30% dei 226 Ra viene assorbito nell'intestino dopo l'ingestione accidentale, e si deposita quasi interamente nello scheletro (8-10). L'ingestione di 226 Ra è stata segnalata nel classico lavoro sulla contaminazione interna nei pittori che hanno ingerito vernici luminose contenenti 226 Ra (11, 12).
Diverse conseguenze patologiche hanno seguito l'ingestione di 226 Ra, tra cui sarcoma osteogenico, fibrosarcoma, carcinoma paranasale e mastoide, anemia aplastica e leucemia (13, 14).
Altri radionuclidi che entrano in circolazione attraverso il tratto gastrointestinale includono il trizio ( 3 H) [che penetra la mucosa intestinale sotto forma di acqua tritiata (15)] e gli isotopi di uranio ( 234 U, 235 U e 238 U). Gli isotopi dell'uranio presentano un elevato rischio biomedico a causa della loro lunga emivita, della nefrotossicità ( 238 U) e della ritenzione nel tessuto scheletrico ( 234 U e 235 U), con un elevato potenziale di induzione di malignità nell'osso e nei tessuti ematopoietici.
B. INALAZIONE
La cinetica di (1) la deposizione dei radionuclidi nell'albero bronchiale e negli alveoli e (2) il passaggio dei radionuclidi attraverso gli alveoli nel flusso sanguigno è estremamente complessa, dal punto di vista della fisiologia e della tossicologia delle radiazioni (16). Le particelle radioattive inalate si depositano nell'albero bronchiale superiore sulle superfici alveolari o, se solubili, vengono assorbite nella circolazione sistemica.
I classici rapporti sui dati quantitativi relativi alla deposizione delle particelle radioattive nell'albero broncoalveolare sono stati riportati oltre 35 anni fa (17, 18). Da allora, sono stati pubblicati molti rapporti riguardanti i percorsi di vari radioisotopi nel sistema respiratorio. Per valutare il rischio di radiazioni delle particelle radioattive inalate, un modello generale del loro comportamento metabolico nel sistema respiratorio è stato adottato dalla Commissione Internazionale per la Protezione dalle Radiazioni nel 1955 (19). Questo modello è stato successivamente rivisto (20), con particolare attenzione al significato delle diverse variabili che determinano il destino metabolico delle particelle radioattive inalate.
Secondo tale modello, circa il 75% delle particelle radioattive inalate si deposita nell'albero respiratorio e il 25% viene immediatamente espirato. Circa il 50% delle particelle inalate si depositano nell'albero bronchiale superiore; poi vengono spostate dall'epitelio ciliare al rinofaringe. Da lì vengono inghiottite e manipolate secondo i meccanismi della loro cinetica gastrointestinale. Questo è un fattore importante nella contaminazione con attinidi. Il loro assorbimento intestinale è trascurabile, ma la loro deposizione nel polmone è un grave rischio radiotossicologico. Trasferirli dal sistema respiratorio a quello gastrointestinale è uno degli obiettivi della gestione terapeutica degli attinidi accidentalmente inalati. Circa il 25% di queste particelle inalate si deposita sulle superfici alveolari; in questo sito, il comportamento metabolico delle particelle dipende in gran parte dalla loro solubilità. In generale, circa il 10% delle particelle che raggiungono le superfici alveolari viene trasferito nella circolazione sistemica. Il restante 15% risale l'albero bronchiale e viene infine eliminato con l'espettorazione o con il trasporto nel tratto gastrointestinale.
L'inalazione di particelle radioattive è la via principale di contaminazione interna con attinidi (americio, plutonio, uranio, curio, polonio, polonio, radio, torio), cobalto, cerio, iodio e trizio. Esistono differenze quantitative nella cinetica dei diversi radioisotopi che entrano nell'organismo attraverso le vie respiratorie, ma la loro distribuzione finale dopo aver raggiunto la circolazione sistemica dipende dalle loro vie metaboliche e dalla loro organospecificità. Le differenze nella distribuzione si verificano come conseguenza del portale di ingresso del radionuclide, della solubilità, della dimensione delle particelle e della forma chimica del radionuclide.
Il trasporto dell'americio ai tessuti extrapolmonari dopo l'inalazione sarà maggiore se l'isotopo è in forma di citrato. Meno carico corporeo e l'accumulo nell'organo bersaglio (fegato e ossa) si verificano se il radionuclide è presente sotto forma di nitrato. Se l'americio-241 ( 24l Am) viene inalato sotto forma di ossido, gli organi bersaglio saranno i linfonodi tracheobronchiali, il fegato, i polmoni, le ossa e la tiroide, in ordine decrescente di importanza. Quando gli esseri umani sono stati accidentalmente contaminati dall'inalazione di una forma chimica indeterminata di 241 Am, i principali organi bersaglio erano le ossa e il fegato (21). L'americio viene eliminato dal tessuto polmonare grazie al suo assorbimento nel sangue, ai meccanismi ciliari endobronchiali e all'espettorazione o all'ingestione dopo aver raggiunto il rinofaringe (22). 241 Am che ottiene l'accesso alla circolazione sistemica dal polmone è distribuito equamente nelle ossa (45%) e nel fegato (45%) per tutti i suoi composti.
La contaminazione interna con plutonio ( 239 Pu) attraverso le vie respiratorie è la via principale di contaminazione accidentale. Essa rappresenta oltre il 75% di tutte le esposizioni industriali al plutonio (23). L'assorbimento dalle vie respiratorie dipende dalla solubilità del composto. I composti solubili (nitrato, citrato e fluoro) vengono assorbiti nella circolazione sistemica e depositati nel fegato e nelle ossa nel giro di poche settimane. La ritenzione dei composti di plutonio (ossidi) nel polmone è molto più lunga, con lenta traslocazione nei linfonodi polmonari e tracheobronchiali, seguita dall'assorbimento del fegato molti anni dopo l'esposizione per inalazione (24). Gli isotopi di uranio sono un notevole pericolo per l'esposizione accidentale per inalazione. L'assorbimento e la ritenzione di un isotopo di uranio dipendono dalla sua forma chimica e dalla dimensione delle particelle. Il suo tempo di dimezzamento biologico nel polmone è stimato in 120 giorni, con un tempo di dimezzamento notevolmente più lungo (1470 giorni) in caso di inalazione di ossidi di uranio. I sali di uranio solubili sono assorbiti principalmente per via respiratoria. Sono stati segnalati casi mortali di inalazione accidentale nell'uomo, che ha causato cambiamenti nefrotossici tra cui danni glomerulari e tubolari, azotemia, albuminuria e necrosi tubolare. Questi cambiamenti possono essere reversibili; la tolleranza è stata segnalata dopo la successiva esposizione a composti solubili di uranio. I danni renali sono causati da lesioni chimiche piuttosto che da radiazioni. I composti dell'uranio meno solubili sono meno facilmente assorbiti nel polmone (25).
La contaminazione interna accidentale con gli isotopi di iodio si verifica per lo più con 131 I, anche se una decina di isotopi radioattivi di iodio sono prodotti nella fissione nucleare. L'inalazione non è una delle principali vie d'ingresso dello iodio, ma lo iodio è un rischio significativo di radiazioni a causa della sua volatilità. Lo iodio inalato raggiunge l'equilibrio con i fluidi corporei in meno di 1 ora e si accumula selettivamente nella ghiandola tiroidea. Un biotest tiroideo deve essere eseguito in ogni caso di sospetta contaminazione interna con 131 I. Come in altre vie di contaminazione interna con 131 I, gli studi di follow-up dovrebbero essere eseguiti per molti anni. Alcuni pazienti hanno sviluppato l'ipotiroidismo già 17 anni dopo l'esposizione (7). Il trizio presenta un rischio di radiazioni quando viene inalato. Ma le conseguenze radio-tossicologiche per l'inalazione sono meno significative che per l'ingestione di trizio elementare come acqua tritiata.
La contaminazione interna con radioisotopi significativi dal punto di vista medico per inalazione è stata descritta nell'uomo, in relazione alle esposizioni da armi nucleari e da incidenti industriali. Ma esiste la necessità di analizzare i vari parametri del comportamento metabolico e le conseguenze della contaminazione interna da vari radionuclidi attraverso la via respiratoria dell'esposizione. Ad oggi, l'analisi compartimentale, la cinetica e i dati dell'autopsia non sono stati sufficientemente definiti per l'esposizione umana. Ulteriori informazioni sul destino metabolico dei radioisotopi inalati sono state ottenute da esperimenti su animali e dai dati di escrezione nell'uomo dopo l'esposizione polmonare.
C. ASSORBIMENTO PERCUTANEO
La pelle normale è un'efficace barriera meccanica alla contaminazione interna della maggior parte dei radionuclidi. Questa via d'ingresso è la meno importante nel trasferimento dei radioisotopi dalla biosfera contaminata all'ambiente interno del corpo umano, ma è comunque una potenziale preoccupazione per la contaminazione interna.
Studi sull'assorbimento percutaneo di elementi transuranici sono stati descritti in animali da laboratorio, con l'assorbimento del 2% di plutonio attraverso la pelle intatta (26). L'assorbimento transcutaneo in questi studi di esposizione è stato facilitato dall'elevata acidità e dalla complessazione del plutonio con il tributilfosfato. La quantità di radionuclide assorbita dipendeva anche dalla quantità di radionuclide applicato e dal sito anatomico della pelle a cui era applicato. Il percorso principale di un radioisotopo dalla pelle alla circolazione sistemica è attraverso i follicoli piliferi. I bulbi piliferi al di sotto della loro zona cheratogenica sono alimentati da un tessuto connettivo altamente vascolarizzato, parte di una normale papilla pilifera. Questa ricca rete di vasi sanguigni è il principale sito di migrazione transcutanea del radioisotopo dalla pelle contaminata alla circolazione sistemica.
L'epitelio superficiale (epidermide), con la sua funzione primaria di proteggere l'ambiente interno del corpo, è meno importante come via d'ingresso per i radioisotopi nel corpo. Ciò è dovuto principalmente alla sua struttura spessa di molti strati e al fatto che l'epitelio squamoso stratificato cheratinizzato dello strato più esterno fornisce un'efficace barriera meccanica agli insulti dell'ambiente esterno.
Tuttavia, non è possibile considerare gli eventi di un incidente nucleare come fenomeni separati, perché la possibilità di lesioni combinate prodotte da un'arma nucleare provoca effetti multipli e complessi sul corpo umano. E' possibile che la capacità protettiva della pelle venga alterata sia nella lesione termica primaria che in quella secondaria, il che comporta significative alterazioni della pelle e permette un più facile ingresso dei contaminanti depositati esternamente nel corpo. La pelle bruciata, desquamata e necrotica perde la sua integrità e fornisce una via d'ingresso aperta per gli insulti radioattivi e infettivi per raggiungere gli organi interni. La preoccupazione principale nella prevenzione della contaminazione interna attraverso questa via è di mantenere l'integrità della pelle.
II. CONTAMINAZIONE INTERNA ATTRAVERSO FERITE E INIEZIONE NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA
I radionuclidi possono avere accesso diretto all'ambiente interno del corpo a seguito di lesioni termiche o traumatiche in seguito all'esposizione alla bomba atomica, incidenti industriali o di laboratorio, o cattiva somministrazione di radiofarmaci nell'uso diagnostico e terapeutico dei radioisotopi negli ospedali.
Le lesioni primarie dovute alla componente dell'esplosione dell'arma nucleare si verificano di solito vicino all'ipocentro. Queste si manifestano sotto forma di danni vascolari e viscerali, senza danni apparenti alla pelle. Questo tipo di lesioni traumatiche primarie non ha alcuna conseguenza per la contaminazione interna. Tuttavia, le lesioni secondarie da esplosione sono una notevole preoccupazione per la contaminazione interna attraverso ferite contusive, lacerate o tagliate; fratture aperte di ossa; o ferite multiple causate da frammenti di materiale da costruzione, schegge di vetro, legno o qualsiasi altro proiettile contaminato. Queste lesioni rappresentano un problema complesso a causa delle complicazioni dell'infezione e della contaminazione interna.
La deposizione intradermica o sottocutanea dei prodotti di fissione è stata ampiamente studiata a causa della necessità terapeutica di eliminare gli isotopi radioattivi dal sito di contaminazione senza interrompere l'integrità del normale tegumento. La quantità di contaminante assorbito dipenderà in gran parte dalla profondità della deposizione, dal sito anatomico della pelle e dalle dimensioni dell'area contaminata. Alcuni isotopi si trasferiranno relativamente rapidamente dal sito di deposizione intradermico o sottodermico (iodio, stronzio, cesio, trizio), mentre altri assorbiranno meno avidamente dalle ferite dermiche poco profonde (elementi transuranici).
Il destino degli isotopi nel sito di deposito superficiale dipenderà in gran parte dai processi di guarigione o dalle complicazioni delle lesioni superficiali (ad esempio, escara, tessuto fibroso, infezioni, ulcere drenanti). La traslocazione dai siti intradermici di contaminazione avviene principalmente attraverso il sistema linfatico. La deposizione finale dipenderà dalla natura fisica e chimica dell'isotopo, dalla solubilità, dalla dimensione delle particelle e dall'organotropismo. La gestione delle ferite intradermiche e sottodermiche contaminate è ancora un'area in cui sono necessarie ulteriori indagini, preferibilmente da parte di professionisti con esperienza nella gestione medica e chirurgica delle ferite contaminate (24).
La deposizione intramuscolare di isotopi radioattivi è stata ampiamente studiata e documentata in esperimenti su animali e in esposizioni accidentali dell'uomo. Alcuni radionuclidi sono completamente e rapidamente assorbiti nella circolazione sistemica (ad esempio, stronzio, iodio e trizio), mentre altri hanno un tasso più lento di traslocazione (ad esempio, elementi transuranici).
La ritenzione di radionuclidi nei vari sistemi organici può essere influenzata dal sito di deposizione iniziale. Cioè, la deposizione intramuscolare degli attinidi si tradurrà principalmente nell'incorporazione finale nello scheletro, con una deposizione relativamente bassa nel fegato, rispetto all'iniezione endovenosa. Gli altri radioisotopi, come lo iodio o le terre alcaline osteotrope (calcio e stronzio), saranno molto meno colpiti dal sito di incorporazione primaria, e saranno infine depositati negli organi della loro avidità biologicamente specifica (tiroide e osso).
I radioisotopi che sono normalmente ampiamente distribuiti nei fluidi corporei (cesio e trizio) saranno in gran parte non influenzati dal sito della loro incorporazione iniziale. L'unico effetto della loro somministrazione intramuscolare (contro endovenosa) sarà sulla cinetica nei vari compartimenti del corpo.
La via endovenosa della contaminazione interna porta alla rapida incorporazione di diversi radioisotopi nei rispettivi organi bersaglio, così come alla loro rapida rimozione attraverso il sistema di eliminazione renale, epatobiliare e altri sistemi endogeni. Simile a quella osservata per l'assorbimento, la ritenzione e l'eliminazione di vari radionuclidi dipendono dalla loro forma chimica nel plasma. Ad esempio, gli ioni di stronzio sono presenti nel plasma nelle forme proteiche, complessate e libere (idratati); l'eliminazione e il riassorbimento dello stronzio nei tubuli renali sarà determinata dalla sua forma chimica. Gli ioni alcalino-terrosi osteotropi saranno eliminati più velocemente se sono in forma ionizzata.
Altri radioisotopi come gli attinidi, che sono preferibilmente incorporati nel fegato e nell'osso, saranno in gran parte interessati nella loro deposizione ed eliminazione dopo la somministrazione per via endovenosa (rispetto ad altre vie parenterali). Gli attinidi iniettati per via endovenosa saranno depositati nel fegato in quantità maggiore rispetto a quando iniettati per via intramuscolare, con una percentuale minore che si deposita nell'osso. Oltre il 30% del plutonio iniettato per via endovenosa sarà rapidamente eliminato, per lo più attraverso il tratto gastrointestinale attraverso i processi di eliminazione epatobiliare ed endogena. Dopo l'iniezione endovenosa, la velocità e la quantità di deposito di elementi transuranici nel fegato e nell'osso dipenderà dalla forma polimerizzata degli elementi, dall'acidità, dalla presenza di agenti complessanti e dalla loro valenza. La via intraperitoneale di contaminazione si verifica negli incidenti da radiazioni di origine nucleare o industriale, così come nella cattiva somministrazione di isotopi utilizzati in forma colloidale per trattare i depositi metastatici nella cavità peritoneale ( 32 P).
III. CARATTERISTICHE FISICHE E METABOLICHE DEI RADIOISOTOPI COMUNI NELLA CONTAMINAZIONE INTERNA
I radioisotopi di interesse medico possono essere classificati in base alle loro proprietà fisiche o chimiche, al loro comportamento metabolico e alla patogenesi indotta negli organi bersaglio della loro incorporazione finale. La classificazione è estremamente complessa a causa dei numerosi fattori che regolano le vie metaboliche di ogni radioisotopo. Possono esistere differenze significative nel comportamento metabolico di radioisotopi simili e possono esistere somiglianze metaboliche per radioisotopi che hanno caratteristiche fisiche o chimiche diverse. Inoltre, gli isotopi radioattivi dello stesso elemento possono differire notevolmente nel loro comportamento nell'organismo vivente. Quindi la classificazione dei radioisotopi è un problema complesso e ancora irrisolto. Il problema può essere affrontato considerando ogni isotopo radioattivo come un'entità separata con una varietà di parametri e considerando individualmente ogni parametro.
La contaminazione interna da prodotti di fissione rilasciati nell'esplosione di armi nucleari o dopo incidenti nell'industria nucleare si verifica spesso come contaminazione simultanea di più isotopi e dei loro prodotti di decadimento radioattivo. Questi prodotti a fissione mista renderanno la valutazione diagnostica di un paziente contaminato un compito impegnativo. La valutazione richiede l'identificazione diagnostica dei principali radioisotopi coinvolti nella contaminazione interna in modo da poter iniziare una corretta gestione terapeutica.
A. AMERICIO
Due isotopi di americio sono importanti nella contaminazione interna: 241 Am e 243 Am. 241 Am (i,/ 2 Ph = 458 anni, t V2 Eff = 140 anni) è un prodotto derivato del plutonio, che decade al nettunio ( 237 Np) per l'emissione di particelle alfa ad alta energia. Decade anche da un'emissione di fotoni a bassa energia (60 keV). 243 Am (t l/2 Ph = 7950 anni, t l/2 Eff = 195 anni) decade per emissione di particelle alfa. Entrambi gli isotopi si presentano più comunemente nello stato trivalente, ma possono essere presenti negli stati di ossidazione da II a VII.
La contaminazione interna con americio avviene più comunemente per via respiratoria o attraverso ferite contaminate. L'assorbimento gastrointestinale è trascurabile, ma è più elevato nell'organismo giovane (27). L'assorbimento attraverso la pelle è basso, ma aumenta se gli isotopi sono presenti in una soluzione di alta acidità. La via intramuscolare di contaminazione comporta un assorbimento del 10-60% dal sito di incorporazione, a seconda della forma chimica dell'americio.
Gli organi bersaglio dell'americio sono il fegato e l'osso (50-70% contro il 20-30% della dose trattenuta, rispettivamente) dopo la somministrazione parenterale. Lo scheletro è l'organo bersaglio primario, seguito dal fegato. Esistono rapporti di un'alta incidenza di cambiamenti maligni nel tessuto ematopoietico, nelle ossa e nelle gonadi dopo l'iniezione intraperitoneale di americio negli animali da esperimento (28).
L'americio inalato si traduce in un deposito preferenziale nel polmone, nei linfonodi tracheobronchiali, nel fegato, nell'osso e nella tiroide, con conseguente degenerazione del tessuto, cambiamenti fibrotici e cambiamenti maligni. I dati umani sul destino metabolico dell'americio indicano che tutti i composti dell'americio determinano una distribuzione simile nel fegato (45%) e nello scheletro (45%), mentre il resto (10%) è distribuito in altri tessuti ed escrementi.
B. CALIFORNIO
Tra 13 isotopi di californio, solo uno è un potenziale pericolo di contaminazione interna, 252 Cf. Si tratta di un emettitore alfa, con una t l/2 di 2,6 anni e un'emissione fotonica di 43, 100 e 160 keV. Questo isotopo è usato in oncologia delle radiazioni come sorgente di neutroni per uso intracavitario (28).
252 Cf è un grave pericolo di radiazioni esterne ed interne, con proprietà metaboliche simili ad altri elementi transuranici. Viene assorbita nella circolazione sistemica principalmente attraverso le vie respiratorie o le ferite contaminate. La 252 Cf inalata viene trattenuta principalmente nel fegato e nell'osso, con altre ritenzioni significative nei linfonodi polmonari e tracheobronchiali. La somministrazione endovenosa o intramuscolare di 252 Cf comporta un deposito del 60% nello scheletro e circa il 15% nel fegato.
Oltre il 90% di 252 Cf si deposita inizialmente nel fegato; viene poi eliminato dalla secrezione epatobiliare nell'intestino tenue. L'esposizione umana a 252 Cf è stata segnalata dopo l'inalazione di particelle di 252 Cf (29). I dati principali sulla biodistribuzione, dosimetria interna, patologia e trattamento sono derivati dal lavoro sugli animali da esperimento.
C. CERIUM
Due isotopi radioattivi del cerio, 141 Ce e 144 Ce, sono di potenziale importanza come pericolo di contaminazione interna. 141 Ce (f 1/2 = 32 giorni) decade per emissione beta e gamma, ed è prodotto dall'irradiazione di neutroni di cerio stabile ( 140 Ce). 144 Ce (t V2 Ph = 284 giorni) è un prodotto di fissione dell'uranio, e decade per emissione beta e gamma.
La via di esposizione interna è principalmente per inalazione. L'assorbimento gastrointestinale è trascurabile nell'uomo e negli animali da esperimento (30). L'organo critico per 141 Ce è il fegato, e 141 Ce è preferibilmente depositato nello scheletro. Cerio inalato è preferibilmente depositato nel polmone, mentre l'organo critico per gli isotopi di cerio ingeriti è il colon discendente e rettosigmoide.
D. 251 CESIO
Su 21 radioisotopi di cesio, solo 2 sono significativi dal punto di vista medico per il potenziale rischio di contaminazione interna: 137 Cs e 134 Cs. 137 Cs (t xi2 = 30 anni) decade per emissione beta, e la sua emissione figlia-prodotto di fotoni (E - 662 keV) accompagna il suo spettro di decadimento radioattivo. 134 Cs (t l/2 = 2,1 anni) decade sia per emissioni beta che gamma, con livelli di energia multipli per ogni modo di decadimento.
137 Cs è un prodotto della fissione nucleare, ed è stato ampiamente studiato come componente significativa della ricaduta radioattiva. Come omologo metabolico del potassio, è uniformemente distribuito nell'organismo ed è eliminato dal sistema renale. Il cesio entra nella circolazione sistemica attraverso il sistema respiratorio o gastrointestinale. La sua emivita biologica media nell'uomo è di 110 giorni nei maschi, 80 giorni nelle femmine e 60 giorni nei bambini (31). La contaminazione accidentale con 137 Cs è stata in diminuzione, a causa dei suoi livelli decrescenti nella biosfera a causa della riduzione dei test atmosferici delle armi nucleari.
E. CURIO
Tra 13 isotopi di curio, i 242 Cm (t l/2 = 152 giorni), 244 Cm (t l/2 = 16,7 anni) e 245 Cm (t l/2 = 9300 anni) sono significativi dal punto di vista medico. La via principale di ingresso nel corpo è il sistema respiratorio. Dal 15 al 45 per cento del curio inalato viene assorbito nella circolazione, e il 10 per cento viene trattenuto nello scheletro.
L'escrezione iniziale del curio avviene tramite l'urina. L'escrezione ritardata è uguale tra la via urinaria e quella intestinale, perché la deposizione iniziale nel fegato viene lentamente eliminata attraverso i meccanismi epatobiliari. La ritenzione ossea degli isotopi del curio avviene prevalentemente sulle mucoproteine delle superfici endostali piuttosto che nei minerali ossei. La ritenzione è influenzata dalla crescita attiva dell'osso ed è particolarmente elevata nelle aree di ossificazione enchondrale (32).
F. Iodio
Nell'esplosione di un'arma nucleare vengono prodotti dieci isotopi radioattivi di iodio. Tra tutti i prodotti di fissione di interesse medico, il radioisotopo di iodio ( 131 I) è una delle preoccupazioni più frequenti per la contaminazione interna. Altri isotopi dello iodio ( 132 I, 133 I, 134 I e 135 I) sono importanti nell'esposizione precoce ai prodotti della fissione nucleare.
131 I (i 1/2 = 8 giorni) è una delle principali cause di contaminazione interna in qualsiasi incidente nucleare e nell'esposizione precoce alla ricaduta radioattiva. 131 I decade a causa delle radiazioni beta e gamma. Negli incidenti nei reattori, lo iodio è una delle principali cause di preoccupazione per il pericolo interno a causa della sua volatilità e della sua capacità di entrare nel corpo per inalazione (33). Nei test sulle armi nucleari, si stima che oltre 30.000 Ci di 131 I vengono rilasciati per ogni kiloton (kt) di energia di fissione (34). Negli incidenti al reattore, è stato stimato che oltre 20.000 Ci di 131 I sono stati rilasciati nell'atmosfera (35).
Altre vie di contaminazione interna sono dovute all'assorbimento gastrointestinale e alla via d'ingresso cutanea (pelle intatta, abrasioni e ferite). Le praterie contaminate dopo i test atmosferici delle armi nucleari sono il maggior rischio di contaminazione interna perché danno luogo a prodotti caseari contaminati. Nell'esperienza delle Isole Marshall, l'ingestione di radioiodina era il principale pericolo dal punto di vista della contaminazione interna (36).
In ogni caso di sospetta contaminazione da radioiodina, è essenziale determinare la quantità di incorporazione tiroidea utilizzando il biotest tiroideo sia per le radiazioni gamma che beta. In caso di contaminazione esterna significativa, la stima iniziale dell'assorbimento tiroideo deve essere interpretata con cautela, perché la pelle contaminata contribuisce ai risultati del saggio tiroideo. Il biodosaggio del carico corporeo 131 I include il conteggio del corpo intero e studi sull'escrezione urinaria. Il monitoraggio continuo di follow-up della tiroide deve essere eseguito di routine su tutti i pazienti che sono internamente contaminati da radioiodina.
G. PLUTONIO
Primo nella catena degli elementi transuranici, il plutonio è una sostanza molto tossica. Tra i 15 isotopi radioattivi del plutonio, 2 sono stati importanti come potenziale pericolo di contaminazione interna.
239 Pu (t l/2 = 24.400 anni) è un emettitore alfa con decadimento gamma poco frequente.
Una massa di plutonio di 16 g contiene 1 Ci di radioattività. 239 Pu produce una fissione dopo l'esposizione a neutroni lenti (combustibile per armi nucleari e reattori). 238 Pu (t l/2 = 86 anni) è un emettitore alfa la cui massa di 57 mg contiene 1 Ci di radioattività. Entrambi gli isotopi sono trattenuti nell'osso, nel fegato e in tutti gli altri tessuti nel rapporto di 45:45 : 10% della quantità assorbita (37).
I fattori che determinano la distribuzione e la ritenzione del plutonio includono il portale di ingresso, lo stato di valenza, il particolato polimerico o i composti solubili e la forma chimica. La via principale di ingresso è l'inalazione. L'assorbimento intestinale è trascurabile, ma il plutonio accede alla circolazione sistemica attraverso la pelle intatta (38). L'ingresso attraverso ferite contaminate provoca un deposito localizzato di plutonio nel sito di ingresso, con la formazione di tessuto fibroso reattivo (38) e la potenziale induzione di cambiamenti maligni.
La maggior parte dei casi di contaminazione accidentale avviene attraverso il sistema respiratorio (75%); da lì l'assorbimento nella circolazione dipende in gran parte dalla solubilità dei composti di plutonio. I composti solubili vengono assorbiti dal sito alveolare alla circolazione, e vengono infine depositati negli organi critici: fegato e ossa. I composti di plutonio meno solubili sono trattenuti nel tessuto polmonare, con una lenta migrazione verso i linfonodi polmonari o tracheobronchiali. I depositi polmonari di particelle di plutonio insolubili possono essere ridotti dal lavaggio broncopolmonare.
H. STRONZIO
Uno dei radioisotopi più pericolosi per la contaminazione interna è 90 Sr, che viene prodotto con altri cinque radioisotopi di stronzio nel processo di fissione nucleare dell'uranio. 90 Sr (t l/2 = 28 anni) decade per emissione beta a 90 Y, che è anche un radionuclide che emette beta. 89 Sr (t l/2 = 51 giorni) e 85 Sr (t l/2 = 65 giorni) sono importanti dal punto di vista medico, ma le loro implicazioni sono state meno preoccupanti in tossicologia delle radiazioni rispetto agli effetti di 90 Sr. 85 Sr è stato usato in studi diagnostici di medicina nucleare e traccianti del metabolismo scheletrico e della scintigrafia ossea.
Il metabolismo del radiostronzio è stato ampiamente studiato negli animali e nell'uomo, come conseguenza di una biosfera contaminata dalla ricaduta radioattiva dopo i test sulle armi nucleari. Le vie d'ingresso per lo stronzio sono prevalentemente l'ingestione e l'inalazione, ma l'accesso dello stronzio ai fluidi corporei e agli organi bersaglio è rapido dopo essere stato assorbito attraverso le lesioni della pelle.
Dopo il suo ingresso nella circolazione sistemica, lo stronzio viene rapidamente depositato nell'osso: prima nella sua frazione scambiabile e poi seguito dalla sua profonda incorporazione nelle strutture minerali ossee non scambiabili, attraverso il processo di scambio con gli ioni di calcio stabili e l'assorbimento fisico-chimico nei cristalli di idrossiapatite. La quantità di 90 Sr nell'osso trabecolare può essere ridotta dalla gestione terapeutica per facilitare lo scambio di sali minerali tra osso e plasma. Tuttavia, una volta che 90 Sr è stato incorporato nelle strutture non scambiabili dei minerali ossei, la sua rimozione terapeutica è impraticabile, se non impossibile. Le conseguenze della sua ritenzione nell'osso, della sua radiazione beta e della sua lunga emivita includono cambiamenti genetici, leucemia e sarcoma osteogenico (39, 40).
Lo stronzio nel corpo si comporta in modo simile al suo omologo metabolico di calcio, ma esistono alcune differenze quantitative nella cinetica e nelle quantità finali trattenute. Membrane biologiche (mucosa intestinale, epitelio tubulare renale, placenta e ghiandola mammaria) possiedono la capacità di discriminare lo stronzio, e favorire il trasferimento di ioni calcio. E 'ancora controverso se tali processi discriminanti influenzare il trasferimento di stronzio attraverso la membrana basale nel tessuto osseo. I fattori fisiologici (come la crescita, i processi nutrizionali, ormonali e riproduttivi) che influenzano il metabolismo e la funzione omeostatica dell'osso sono importanti nel determinare il destino finale di questo prodotto molto pericoloso della fissione nucleare.
I. TRITIO
Il trizio ( 3 H) è l'unico isotopo dell'idrogeno che decade a 3 He per emissione beta. Il trizio (t V2 = 12,3 anni) è un normale costituente dell'atmosfera e della biosfera, prodotto dalla fissione di elementi radioattivi nella crosta terrestre, così come dall'irradiazione dei raggi cosmici di azoto stabile nell'atmosfera. La sperimentazione di armi nucleari ha portato ad un aumento della concentrazione di trizio nell'atmosfera.
Le vie di ingresso di 3 H in un organismo comprendono l'inalazione, l'ingestione e la penetrazione attraverso la pelle. L'ingestione di trizio, sotto forma di acqua tritiata, provoca un assorbimento rapido e completo nei fluidi corporei, con distribuzione diffusa in tutto il corpo. Il carico corporeo viene monitorato utilizzando il biotest urinario e utilizzando il conteggio a scintillazione liquida per rilevare la sua debole emissione di beta (£ m a x = 18 MeV).
La contaminazione accidentale con il trizio è stata segnalata nell'uomo (41). Una dose multicurie di esposizione al trizio ha portato a sintomi clinici di nausea e di esaurimento, che ha portato alla morte a causa della pancimilocitopenia. L'analisi di campioni di tessuto provenienti da vittime contaminate internamente dal trizio ha dimostrato la presenza di trizio negli elementi strutturali endocellulari e nei fluidi corporei (42).
J. URANIO
Tre isotopi di uranio sono importanti in medicina come potenziali rischi di contaminazione interna. 238 U (t l/2 = 4,5 x 10 9 anni), 235 U (t V2 = 7,1 x 10 8 ) e 234 U (t l/2 = 2,5 x 10 5 anni) sono emettitori alfa, beta e gamma, con fissione spontanea al di sotto del livello di criticità. I prodotti di decadimento degli isotopi dell'uranio includono l'isotopo alfa-emettitore di radon ( 222 Rn), che presenta un rischio di contaminazione interna quando le particelle radioattive vengono inalate nelle miniere di uranio.
Il minerale di uranio (U 3 0 8 - Triuranium octoxide) è ottenuto dalle miniere e poi concentrato e trasformato in diuranato di ammonio (yellow cake), che viene fluorurato e arricchito per essere utilizzato come combustibile per reattori nucleari o armi nucleari. Il riciclaggio dell'uranio è il processo di ottenimento dell'uranio dal combustibile disciolto nell'acido nitrico, con conseguente rimozione dei prodotti di fissione e degli elementi transuranici. La manipolazione dell'uranio presenta un pericolo a causa della possibilità di un'esplosione chimica nel processo di ossidazione dell'uranio.
Gli isotopi dell'uranio hanno diversi comportamenti metabolici nell'organismo, a seconda della loro forma fisica. L'ingestione di isotopi di uranio comporta un assorbimento relativamente basso (1-5%). Questa dose assorbita viene rapidamente espulsa attraverso i reni. Altre vie di contaminazione interna includono l'inalazione o l'ingresso diretto nei fluidi corporei attraverso la pelle e le ferite contaminate. L'organo critico per i sali di uranile (U-VI) è l'osso, mentre i sali di uranile (U-IV) sono trattenuti nello scheletro in quantità molto minore. L'uranio solubile ( 238 U) viene rapidamente eliminato attraverso l'escrezione renale. I composti meno solubili dell'uranio, soprattutto se arricchiti con 234 U e 235 U, vengono trattenuti principalmente nell'osso o nel polmone se inalati. I composti solubili dell'uranio causano principalmente danni chimici ai tubuli convoluti prossimali dei reni (43), con conseguente albuminuria, ematuria, getti ialini e granulari, azotemia e necrosi tubolare.
Il recupero renale anche dopo l'esposizione ad alti livelli di uranio è abbastanza comune, e ulteriori esposizioni sembrano causare meno danni al rene dopo il suo recupero iniziale. Il biotest delle urine dovrebbe essere eseguito di routine in ogni caso di esposizione ai composti dell'uranio.
IV. GESTIONE TERAPEUTICA DELLA CONTAMINAZIONE INTERNA
Gli obiettivi principali nella riduzione di una dose di radiazioni e degli effetti patologici dei radionuclidi depositati internamente sono (1) prevenire l'assorbimento della contaminazione dal/i sito/i di trattamento e (2) eliminare i radionuclidi assorbiti già presenti nel flusso sanguigno o nei rispettivi organi bersaglio. È della massima importanza iniziare la terapia del paziente contaminato molto presto dopo l'esposizione. La terapia comprende l'uso di agenti diluenti e bloccanti per prevenire e ridurre l'assorbimento gastrointestinale, l'uso di agenti per decorare i radionuclidi dai siti di deposito interno e mobilizzarli nel flusso sanguigno, e misure per facilitare l'escrezione attraverso il sistema urinario, gastrointestinale o respiratorio.
Infine, la gestione medica della contaminazione interna comprende la somministrazione di agenti chimici per facilitare l'eliminazione dei radioisotopi dall'organismo legando ioni inorganici a complessi non ionizzati, che poi possono essere eliminati attraverso il rene se presenti in forme solubili.
V. PREVENZIONE DELL'ASSORBIMENTO GASTROINTESTINALE
Dopo l'ingestione di vari prodotti della fissione nucleare, un numero elevato di questi prodotti viene rapidamente assorbito nella circolazione sistemica e poi depositato nei loro organi bersaglio. La riduzione dell'assorbimento intestinale di ioni alcalino-terrosi (calcio e stronzio), cesio, cobalto, iodio, ferro, oro, trizio, uranio e radio è di particolare importanza in questo approccio terapeutico. I metodi più importanti per ridurre l'assorbimento intestinale di radioisotopi significativi dal punto di vista medico e facilitare la loro eliminazione attraverso la via fecale sono la lavanda gastrica e la somministrazione di emetici, agenti di scambio ionico e antiacidi contenenti sali di alluminio, nonché sali di acido guluronico e manuronico di alginati, solfato di bario e fitato di sodio.
La lavanda gastrica è un metodo di alto merito nel trattamento dell'esposizione precoce per ingestione. Si esegue inserendo un tubo nasogastrico o orogastrico nello stomaco e lavando ripetutamente lo stomaco (introducendo acqua o soluzione fisiologica nel lume gastrico e poi rimuovendolo per aspirazione) fino a quando l'aspirato non è privo di sostanze contaminanti. Devono essere applicate tutte le precauzioni necessarie, compreso il corretto posizionamento del paziente durante la procedura, in modo che la lavanda gastrica sia completa e impedisca l'aspirazione del contenuto gastrico contaminato nell'apparato respiratorio.
Gli emetici possono essere usati per integrare la lavanda gastrica, anche se i due metodi sono spesso usati da soli. Un emetico dovrebbe essere usato solo dopo un'attenta diagnosi del paziente contaminato, perché è controindicato per un paziente sotto shock, in stato di coscienza alterato, o dopo l'ingestione di petrolio o sostanze corrosive. Gli emetici più comunemente usati sono l'apomorfina per la somministrazione sottocutanea e i derivati dell'ipecacuana per la somministrazione orale. Una solida conoscenza clinica della gestione degli effetti diretti e degli effetti collaterali dei farmaci emetici è necessaria in ogni caso di utilizzo. L'applicazione è preferibile subito dopo aver bevuto 250 ml di acqua. Gli emetici agiscono direttamente sulla mucosa gastrica e stimolando il centro del vomito nel midollo allungato. L'apomorfina agisce prevalentemente stimolando il centro del vomito. Deve essere somministrata per via sottocutanea in una singola dose di 5-10 mg, mentre i derivati dell'ipecacuana possono essere utilizzati ripetutamente (somministrazione orale) fino a quando il vomito non viene indotto. Entrambi gli agenti sono prontamente disponibili. I potenziali effetti collaterali (nausea, debolezza, tachipnea, tachicardia e ipotensione) possono essere trattati con una terapia sintomatica, ma spesso non richiedono un trattamento specifico.
L'uso di lassativi è stato un approccio terapeutico comune per ridurre la contaminazione interna. I lassativi sono somministrati in varie forme, come (1) i farmaci che rilasciano acido rinoleico, che stimolano le contrazioni dell'intestino tenue (olio di ricino e cascara), e (2) i purganti salini, che inibiscono l'assorbimento dei radionuclidi formando sali insolubili, per eliminazione catartica dall'intestino, e per la loro ipertonicità, che provoca l'estrazione di acqua dalla mucosa intestinale. Prima di utilizzare la terapia lassativa è necessaria una dettagliata gestione diagnostica clinica, perché è controindicata in ogni caso di dolore addominale non diagnosticato o in una sindrome addominale chirurgica acuta. L'uso dei lassativi è associato a molteplici effetti collaterali (tra cui disritmia cardiaca, tachipnea, dispnea, irritazione intestinale, esantema, squilibrio elettrolitico e sincope), che devono essere affrontati con un'adeguata terapia sintomatica.
A. ALGINATI
In questo gruppo di agenti terapeutici a scambio ionico sono gli estratti di alghe brune (Feofite). Questi composti agiscono per il legame dei loro principi attivi [acidi alginici (guluronico e manuronico)] ai radionuclidi nel lume intestinale. I radionuclidi chelati in questo modo non sono così ben assorbiti attraverso la mucosa intestinale (44). L'azione degli alginati è stata studiata più intensamente nell'assorbimento comparativo di stronzio e calcio attraverso la mucosa intestinale. Questi cationi sono omologhi metabolici che incorporano selettivamente nello scheletro. Tuttavia, il loro metabolismo è influenzato dai processi che controllano il loro trasferimento attraverso le membrane biologiche, con conseguente ritenzione e trasferimento favorevole del calcio e anche la discriminazione contro lo stronzio.
Gli alginati possiedono la capacità di legare preferenzialmente lo ione stronzio nell'intestino, senza molto effetto sull'assorbimento del calcio. Questo fenomeno è stato utilizzato nella gestione terapeutica della contaminazione interna da stronzio ingerito (45), e ha portato ad una significativa diminuzione della sua ritenzione nello scheletro. Gli alginati sono somministrati per via orale. Il loro principale svantaggio è stato l'alta viscosità, anche se sono disponibili preparati a bassa viscosità (come il manucolo SSLD) (46, 47).
I farmaci a scambio ionico riducono l'assorbimento intestinale dei radioisotopi ingeriti. Questi farmaci includono carbone attivo, polistirene solfonato di sodio, bio-rex-40 (una resina fenolformaldeide) e ferrocianuro ferrico. Essi devono essere utilizzati con cautela a causa dei loro effetti collaterali, tra cui gastrite, anoressia, vomito e diarrea. Le resine a scambio ionico possono anche interferire con l'assorbimento di nutrienti essenziali inorganici e organici legandoli ed eliminandoli dal lume intestinale.
Una delle forme di ferrocianuro utilizzate per diminuire l'assorbimento intestinale dei radioisotopi ingeriti è il blu di Berlino (blu di Prussia), particolarmente utile per il legame e la rimozione. Questo composto è disponibile in commercio in Europa. Il suo uso negli Stati Uniti è limitato alle situazioni di emergenza in cui è richiesta l'approvazione della FDA per i farmaci in fase di sperimentazione.
Gli antiacidi contenenti alluminio sono stati efficacemente utilizzati per rimuovere terapeuticamente lo stronzio, con una significativa riduzione dell'assorbimento di 90 Sr da parte dell'intestino. Il fosfato di alluminio somministrato per via orale riduce l'assorbimento dello stronzio di oltre l'80%. L'idrossido di alluminio riduce l'assorbimento dello stronzio del 50%. Nessun effetto collaterale è associato al loro uso terapeutico.
Altri farmaci per eliminare i radionuclidi ingeriti dal tratto digestivo sono il solfato di bario, che è altamente efficace nel ridurre l'assorbimento di stronzio e radio, e i fitati, che riducono l'assorbimento di calcio, ferro, magnesio e ioni di zinco.
B. DILUIZIONE ISOTOPICA, AGENTI BLOCCANTI E TERAPIA DI SPOSTAMENTO
L'uso dell'acqua per ridurre il trizio nei fluidi corporei è un metodo terapeutico comune, applicato per via orale o per via endovenosa. La valutazione clinica di ogni paziente è essenziale per evitare possibili effetti collaterali dovuti al sovraccarico di liquidi in pazienti con malattie cardiovascolari o renali.
Nella terapia con agenti bloccanti, l'assorbimento di iodio radioattivo è inibito dalla somministrazione immediata di iodio stabile dopo un'esposizione accidentale (KI e Nal). Questa terapia deve essere continuata per 2 settimane per consentire l'eliminazione dello iodio radioattivo e per prevenire la sua ricaptazione. La dose raccomandata dalla FDA è di 130 mg KI al giorno per gli adulti e 65 mg al giorno per i bambini.
L'assorbimento dello stronzio radioattivo può essere ridotto somministrando composti stabili di stronzio (lattato e gluconato). L'assorbimento intestinale del radiostronzio può essere ridotto in modo significativo con la somministrazione orale di fosfati, che riducono oltre il 60% dell'assorbimento dello stronzio. Questo effetto è talvolta controbilanciato da un aumento del riassorbimento tubolare dello stronzio, se il contenuto di fosfati è elevato nel fluido extracellulare.
Il riassorbimento tubolare dello stronzio aumenterà dopo la somministrazione endovenosa di fosfato. Questo fattore riduce l'effetto netto della diminuzione della ritenzione scheletrica dello stronzio per l'elevato contenuto di fosfato nell'apparato digerente (48). La somministrazione parenterale di fosfato può essere usata per trattare la contaminazione interna (fosforo radioattivo solubile, 32 P).
I sali di calcio sono stati utilizzati per ridurre l'assorbimento intestinale dello stronzio radioattivo (Ca-lattato e Ca-luconato). Altri cationi stabili (potassio e zinco) sono raramente utilizzati come potenziali agenti nella gestione della contaminazione interna da 65 Zn o 42 K.
Gli agenti terapeutici per la decorazione e la mobilitazione dei radioisotopi organotropi comprendono preparati ormonali (PTH, corticosteroidi e calcitonina), propiltiouracico (PTU), metimazolo (MMI), diuretici, espettoranti, perchlo- tasso e cloruro di ammonio. Paratormone è stato utilizzato in diverse specie di animali da esperimento per migliorare il riassorbimento osseo, con il conseguente rilascio di radionuclidi osteotropi incorporati (calcio, stronzio, fosforo e radio).
E 'stato dimostrato che i processi fisiologici che si traducono in un aumento dei processi catabolici nello scheletro producono una significativa riduzione della quantità di incorporati radioisotopi ossei. Questi effetti sono stati osservati in animali in allattamento, il cui assorbimento scheletrico di calcio e stronzio è stato ridotto di oltre il 50% dopo i processi catabolici dello scheletro sono stati indotti dalla lattazione.
Questa riduzione della massa ossea e la demineralizzazione sia delle frazioni scambiabili che di quelle non scambiabili dello scheletro sono state osservate, indipendentemente dall'iperfagia negli animali in allattamento.
L'influenza degli ormoni corticosteroidi (prednisone, cortisone, desametasone e metilprednisolone) è stata studiata in vari modelli sperimentali nel tentativo di valutare il loro uso nella mobilitazione dei radioisotopi incorporati. Nessun effetto significativo di corticosteroidi è stato visto nel comportamento metabolico degli isotopi transuranici o alcalino-terrosi nell'osso, indipendentemente dai processi catabolici indotti nello scheletro dall'uso a lungo termine di corticosteroidi.
Propiltiouracile e metimazolo riducono la sintesi degli ormoni tiroidei (T3 e T4) per il loro effetto inibitorio sull'ossidazione dello iodio. Questi farmaci antitiroidei non sono ampiamente accettati per l'uso nell'assorbimento antagonista della radioiodina da parte della tiroide, a causa dei loro complessi effetti metabolici sulla radioiodina nel rene e nel fegato, così come numerosi effetti collaterali tossici. Altri farmaci antitiroidei (ad esempio il tiocianato) non sono di utilità pratica per l'eliminazione della radioiodina a causa dei loro effetti discutibili e delle reazioni tossiche. Di tutti i composti usati per inibire l'assorbimento dello iodio radioattivo da parte della tiroide, lo ioduro stabile è il farmaco di scelta per l'inibizione competitiva dell'incorporazione del 131 I.
Per mobilitare il radiostronzio dal corpo, il cloruro di ammonio è risultato essere di sicuro beneficio nel ridurre il carico corporeo di 90 Sr. Tuttavia, gli effetti tossici (gastrite ed epatite) del cloruro di ammonio lo rendono meno di un farmaco ideale per la decorazione dello stronzio.
La terapia diuretica con vari agenti convenzionali è stata utilizzata in vari studi sull'escrezione di radioisotopi depositati internamente. A causa dei complessi effetti metabolici dei farmaci diuretici, con la necessità di un meticoloso monitoraggio del metabolismo degli elettroliti e dell'ECF, la terapia diuretica della contaminazione interna è ancora un'area inesplorata. L'acido etacrinico è l'unico agente diuretico ora raccomandato per l'escrezione degli isotopi alcalini della terra.
Il trattamento dei pazienti esposti a particelle radioattive attraverso la via respiratoria della contaminazione comprende la somministrazione di (1) farmaci che riducono la viscosità del muco endobronchiale e (2) vari farmaci mucolitici che agiscono sui mucopolisaccaridi e sulle nucleoproteine dell'albero respiratorio, mobilizzando così il suo contenuto per espettorazione. I risultati dei test di questi agenti (dornase pancreatica, tritone, Tween-80, 6 8 F, ecc.) sono stati insoddisfacenti nel ridurre l'assorbimento dei radioisotopi inalati dal polmone.
C. TRATTAMENTO DELLA CONTAMINAZIONE INTERNA CON AGENTI CHELANTI
Gli agenti complessanti sono stati utilizzati per trattare la contaminazione interna negli animali da esperimento e negli esseri umani esposti accidentalmente, con più successo rispetto ad altre modalità terapeutiche. L'eliminazione degli isotopi radioattivi mediante terapia chelante si basa sulla capacità del ligando di formare complessi ad anello non ionizzati con ioni inorganici, che vengono poi escreti dal rene. Il trattamento con agenti chelanti dovrebbe essere istituito il più presto possibile dopo la contaminazione interna, prima che i radionuclidi siano trattenuti nei loro organi bersaglio. La natura idrofila di questi agenti li rende inefficaci nel raggiungere gli isotopi che sono incorporati nell'ambiente endocellulare. Pertanto, molti studi si stanno concentrando sulla sintesi e la produzione di agenti chelanti lipofili, per il loro potenziale utilizzo nella mobilitazione dei radionuclidi dalle cellule per l'escrezione da parte del rene.
L'effetto della terapia chelante con vari agenti complessanti è stata un'area di ampia ricerca sperimentale e clinica. Tra i molti agenti chelanti testati negli studi sperimentali e clinici, solo pochi sono attualmente di utilità pratica.
L'acido etilendiammino tetraacetico (EDTA) è stato utilizzato in esperimenti su animali e per trattare l'avvelenamento nell'uomo da vari composti inorganici. EDTA è stato utile nel trattamento dell'avvelenamento da piombo e nel trattamento della contaminazione interna con zinco, rame, cadmio, cromo, cromo, manganese, nichel ed elementi transuranici (41).
La somministrazione parenterale dell'EDTA comporta il suo legame con il calcio stabile, con conseguente ipocalcemia (tetania) ed effetti collaterali tossici. Tra questi, la nefrotossicità è la complicazione primaria, con un esito potenzialmente fatale. L'EDTA può essere usato come Ca-EDTA o come Na-EDTA. La dose di somministrazione endovenosa per Na-EDTA è di 75 mg/kg di offerta, non superiore ad una dose totale di 550 mg/kg nell'intero regime terapeutico.
La somministrazione intramuscolare (75 mg/kg tid) di EDTA deve essere usata con un anestetico locale a causa dell'irritazione dei tessuti e del dolore nel punto di iniezione. La via endovenosa è il metodo di somministrazione preferito, per infusione in soluzione fisiologica o al 5% di glucosio in acqua.
I test di funzionalità renale e l'analisi delle urine devono essere eseguiti prima del trattamento, perché la terapia con EDTA è controindicata nei pazienti con malattie renali. Na- L'EDTA è usato in una dose inferiore (50 mg/kg) come soluzione fisiologica salina o glucosio al 5%, non superiore a 300 mg/6 giorni di trattamento. La somministrazione orale o intramuscolare non viene utilizzata, essendo controindicata nelle malattie renali ed epatiche. L'acido dietilenetriamina pentacetico (DTPA) è più efficace dell'EDTA nella rimozione terapeutica dei radioisotopi comuni nella contaminazione interna. DTPA è usato come Ca-DTPA o Zn-DTPA. Ca-DTPA viene somministrato sotto forma di infusione endovenosa (1000 mg in 250 ml di soluzione fisiologica o 5% di glucosio) per un massimo di 5 giorni consecutivi. Il DTPA può essere ottenuto negli Stati Uniti come nuovo farmaco sperimentale dal Dipartimento dell'Energia degli Stati Uniti, Ufficio della Salute e della Ricerca Ambientale, Divisione Salute Umana e Valutazione, Washington, D.C., o dal Radiation Emergency Assistance Center/Training Site, Oak Ridge Associated Universities, Oak Ridge, Tennessee.
La somministrazione di DTPA è controindicata in caso di leucopenia o trombocitopenia, malattia renale, ipertensione o malattia polmonare (se utilizzata come terapia inalatoria). Lo Zn-DTPA può essere usato nella stessa dose del Ca-DTPA per via endovenosa o inalatoria, ed è meno tossico del Ca-DTPA. Na-DTPA non viene utilizzato perché chelante del calcio, con conseguente ipocalcemia e tetania. Il DTPA è ora l'agente più efficace nel trattamento della contaminazione interna con elementi transuranici, in particolare plutonio e americio. DTPA non produce sintomi tossici se usato in dosi raccomandate somministrato per via endovenosa o per inalazione.
Il trattamento della contaminazione interna è attualmente limitato ad alcuni agenti terapeutici e l'uso di questi ultimi comporta notevoli problemi. Le attuali modalità terapeutiche sono ancora insoddisfacenti, in particolare nella rimozione dei radionuclidi già incorporati nei rispettivi organi critici. Nella rimozione dei radionuclidi più pericolosi della serie transuranica, il DTPA è chiaramente superiore agli altri agenti chelanti. Tuttavia, il suo uso è limitato perché non è disponibile in commercio, la sua somministrazione deve essere effettuata da personale qualificato, è efficace solo nel trattamento precoce, e la sua forte idrofilia gli impedisce di raggiungere l'ambiente intracellulare. Non è pratico nel trattamento delle vittime di massa della contaminazione interna, anche se ha chiari vantaggi nel trattamento di casi di contaminazione sporadica in una struttura medica. Questi fattori hanno contribuito ai continui sforzi investigativi per produrre nuovi agenti chelanti. I derivati dell'acido paraamminocarbossilico (PACA) sono stati studiati nel tentativo di sintetizzare agenti lipofili adeguati (che-loni) per il legame intracellulare e la rimozione dei radioisotopi incorporati. Questi agenti, se somministrati per via orale, rettale o per deposito, hanno un potenziale utilizzo nel trattamento di vittime di massa di proporzioni endemiche o epidemiche.
Altri agenti studiati per il potenziale trattamento della contaminazione interna sono le catecolamidi di poliammina sintetica (49), vari composti fosfolipidi (liposomi) per l'incapsulamento delle sostanze radiotossiche (50) e chelati naturali isolati dalle colture di vari microrganismi (51). Il loro posto nella gestione medica della contaminazione interna deve ancora essere deter- minato da sperimentazioni sperimentali e cliniche.
Quando sono state istituite misure di conservazione della vita e il paziente si è stabilizzato, si dovrebbe effettuare un monitoraggio diagnostico delle ferite contaminate per stabilire la natura e la quantità di possibili contaminazioni con i radionuclidi organotropi. La rimozione meccanica viene istituita con la pulizia, la terapia chimica e le procedure chirurgiche. I campioni di tessuto delle ferite contaminate, ottenuti durante il processo di debridement, vengono messi in una fiala di conteggio e analizzati con metodi radioimmunologici. Il monitoraggio della superficie del corpo, la valutazione delle ferite e il conteggio dei tessuti delle radiazioni provenienti dallo sbrigliamento chirurgico devono essere confrontati, e le procedure di decontaminazione interna devono essere istituite se è stato determinato che un radionuclide è presente nell'ambiente interno del corpo.
Le decisioni terapeutiche nella decontaminazione con radionuclidi di pazienti con lesioni combinate sono assistite in modo considerevole dai dati umani disponibili sulla valutazione precoce dell'escrezione di radionuclidi dalle ferite contaminate. Questi dati forniscono un significativo aiuto clinico nella determinazione di un dosaggio ottimale degli agenti chelanti utilizzati nella terapia di decontaminazione interna (52). Le decisioni terapeutiche precoci nelle lesioni combinate sono della massima importanza perché l'efficacia degli agenti chelanti è significativamente ridotta dal ritardo nel trattamento. Ciò è particolarmente importante nel caso di ferite aperte, dove la terapia con agenti chelanti complessi è chiaramente indicata per tutti i composti solubili.
Le procedure diagnostiche di follow-up con metodi di biotest dovrebbero far parte della gestione di routine per i pazienti con lesioni combinate, perché questi pazienti hanno il potenziale per una frazione maggiore di radionuclidi organotropi nel fluido extracellulare e negli organi pa- renchimali rispetto ai pazienti senza ferite.
Ci si può aspettare che la contaminazione interna con radionuclidi organotropi sia particolarmente preoccupante nelle lesioni combinate a causa di ulteriori esigenze diagnostiche e terapeutiche nel monitoraggio del tipo e della quantità di radiazioni in una ferita contaminata. Una popolazione di pazienti soggetta a complicazioni traumatiche, termiche e infettive, oltre alla contaminazione interna, richiederà competenze cliniche particolari per il mantenimento dell'omeostasi e la determinazione delle priorità cliniche.
RIFERIMENTI
1. National Council on Radiation Protection and Measurements. Radiological Factors Affecting Decision Making in a Nuclear Attack, Rep. No. 42, p. 8. NCRPM, Washington, D.C., 1974.
2. Schachter, D., and Rosen, S. M. Active transport of Ca-45 by small intestine and its dependence on vitamin D-2. Am. J. Physiol. 196, 357-362 (1959).
3. Hesp, R. The Retention and Excretion of Caesium-137 by Two Male Subjects, Rep. No. STI/PUB 84, p. 61. IAEA, Vienna, 1964.
4. Miller, C. E. Retention and distribution of Cs-137 after accidental inhalation. Health Phys. 10, 1065 (1964).
5. Bernhardt, D. E., Carter, M. W., and Buck, F. N. Protective actions for radioiodine in milk. Health Phys. 21, 401 (1971).
6. White, M. M., and Moghissi, A. A. Transfer of 1-131 from milk to cheese. Health Phys. 21, 116(1971).
7. Glennon, J. A., Gordon, E. S., and Sawin, C. T. Hypothyroidism after low dose 1-131 treatment of hyperthyroidism. Ann. Intern. Med. 76, 721 (1972).
8. Neuman, W. F., Hursh, J. B., Boyd, J., and Hidge, H. C. On the mechanisms of skeletal fixation of radium. Ann. N.Y. Acad. Sei. 62, 123 (1955).
9. Lloyd, E. The distribution of radium in human bone. Br. J. Radiol. 34, 521 (1961).
10. Rowland, R. E. Local Distribution and Retention of Radium in Man, Rep. No. STI/PUB 65, p. 57. IAEA, Vienna, 1963.
11. Martland, H. S., Colon, P., and Kneff, J. P. Some unrecognized dangers in the use and handling of radioactive substances. JAMA, J. Am. Med. Assoc. 85, 1769 (1925).
12. Martland, H. S., and Humphries, R. E. Osteogenic sarcoma in dial painters using luminous paint. Arch. Pathol. 7, 406 (1929).
13. Finkel, A. J., Miller, C. E., and Hasterlik, R. J. Radium Induced Malignant Tumors in Man, Rep. No. ANL-7461. Argonne Natl. Lab., Argonne, Illinois, 1969.
14. Hasterlik, R. J., Miller, C. E., and Finkel, A. J. Radiographic development of skeletal lesions in many many years after acquisition of radium burden. Radiology 93, 599 (1969).
15. Lambert, B. E., and Vennart, J. Radiation dose received by workers using tritium in industry. Health Phys. 22, 23 (1972).
16. Langham, W. H. Physiology and toxicology of plutonium-239 and its industrial medical control. Health Phys. 2, 172 (1959).
17. Abrams, R., Seibert, H. C , Potts, A. M., Forker, L. L., Greenberg, D., Postel, S., and Lohr, W. Metabolism of inhaled plutonium in rats. Health Phys. 2, 172 (1959).
18. Scott, K.- L, Axelrod, D. J., Crowley, J., and Hamilton, J. G. Deposition and fate of plutoni- um, uranium, and their fission products inhaled as aerosols in rats and man. Arch. Pathol. 48, 31 (1949).
19. Recommendations of International Commission on Radiological Protection. Br. J. Radiol., Suppl. 6 (1955).
20. Langham, W. H. Determination of internally deposited radioactive isotopes from excretion analysis. Am. Hyg. Assoc. Q 17, 305 (1956).
21. Wrenn, McD. E., Rosen, J. C , and Cohen, N. In Vivo Measurement of Americium-241 in Man, Rep. No. STI/POB 290. IAEA, Vienna, 1972.
22. The Metabolism of Compounds in Plutonium and Other Actiniaes, Publ. No. 19. International Commission of Radiation Protection, Pergamon, Oxford, 1972.
23. Ross, D. M. Diagnosis and Treatment of Deposited Radionuclides, Rep. No. 427. U.S. At. Energy Comm., Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, 1968.
24. Norwood, W. D. Therapeutic removal of plutonium in humans, Health Phys. 8, 747 (1962).
25. West, C. M., and Scott, L. M. Uranium cases showing long chest-burden retention. Health Phys. 17, 781 (1969).
26. Durbin, P. W. Metabolism and biological effects of the transplutonium elements. In Handbook of Experimental Pharmacology—Uranium, Plutonium, Transplutonic Elements (H. C. Hodge, J. N. Stannard, and J. B. Hursh, eds.). Springer-Verlag, Berlin and New York, 1973.
27. Nilsson, A., and Broome-Karlson, A. The pathology of americium-241. Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. 15, 49 (1976).
28. Seaborg, G. T. Medical uses: Americium-241, californium-252. In Handbook of Experimental Pharmacology—Uranium, Plutonium, Transplutonic Elements (H. C. Hodge, J. N. Stannard, and J. B. Hursh, eds.). Springer-Verlag, Berlin and New York, 1973.
29. Poda, G. A., and Hall, R. M. Two californium-252 inhalation cases. Health Phys. 29, 407 (1975).
30. Moskalev, Y. Experiments on distribution of cerium-144. Med. Radiol. 4, 52 (1959).
31. Lloyd, R. D. Cesium-137 half-times in humans. Health Phys. 25, 605 (1973).
32. Lloyd, R. D., Atherton, D. R., Mays, C. W., McFarland, S. S., and Williams, J. L. Curium extraction, retention, and distribution studies in beagles. In Research in Radiobiology, Rep. No. C00-119-248. University of Utah, Salt Lake City, 1973.
33. Holland, J. Z. Physical origin and dispersion of radioiodine. Health Phys. 9, 1095 (1963).
34. National Council on Radiation Protection and Measurements Management of Persons Accidentally Contaminated With Radionuclides, Rep. No. 65, p. 84. NCRPM, Washington, D.C., 1980.
35. Conard, R. A., Dobyns, B. M., and Sutow, W. W. Thyroid neoplasia as late effect of exposure to radioactive iodine in a fallout. JAMA, J. Am. Med. Assoc. 214, 316 (1975).
36. Mehl, H. G., and Rundo, J. Preliminary results of a world survey of whole-body monitors. Health Phys. 9, 607(1963).
37. Vaughan, J., Bleaney, B., and Taylor, D. M. Distribution, excretion, and effects of plutonium as a bone seeker. In Handbook of Experimental Pharmacology—Uranium, Plutonium, Trans- plutonic Elements (H. C. Hodge, J. N. Stannard, and J. B. Hursh, eds.) Springer-Verlag, Berlin and New York, 1973.
38. Lushbaugh, C. C , Cloutier, R. J., and Humason, G. Histopathologic study of intradermal plutonium and metal deposits: Their conjectural fate. Ann. N.Y. Acad. Sei. 145, 791 (1967).
39. Barnes, D. W. H., Carr, T. E. F., Evans, E. P., and Loutit, J. F. Sr-90 induced osteosarcomas in radiation chimaeras. Int. J. Radiat. Biol. 18, 531 (1970).
40. Loutit, J. F. Strontium-90 and leukemia. Medical Annual Review, p. 34. Atholone Press, London, 1967.
41. Levine, W. G. Heavy metals and heavy-metal antagonists. In The Pharmacological Basis of Therapeutics, (L. S. Goodman and A. G. Gilman, eds), 6th ed. Macmillan, New York, 1980.
42. Synder, W. S., Fish, B. R., Bernard, S. R., Ford, M. R., and Muir, J. R. Urinary excretion of tritium following exposure of man to HTO—A two exponential model. Phys. Med. Biol. 13, 547 (1968).
43. Luessentrop, A. J., Gallimore, J. C , Sweet, W. H., Struxness, E. G., and Robinson, J. The toxicity in man of hexavalent uranium following intravenous administration. Am. J. Roentgenol. Radium Ther. Nucl. Med. 79, 83 (1958).
44. Carr, T. E. F., Nolan, J., and Durakovic, A. The effect of alginate on absorption and excretion of 203-Pb in rats fed milk and normal diets. Nature (London) 224, 1115 (1969).
45. Sutton, A. Reduction of strontium absorption in man by the addition of alginate. Nature (Lon- don) 216, 1005 (1967).
46. Sutton, A., Harrison, G. E., Carr, T. E. F., and Barltrop, D. Reduction in the absorption of dietary strontium in children by an alginate derivative. Int. J. Radiat. Biol. 19, 79 (1971). 47. Kostial, K., Durakovic, A., Simonovic, I., and Zul, V. The effect of some dietary additives on calcium and strontium absorption from the intestine in new-born and lactating rats. Int. J. Radiat. Biol. 15, 63 (1969).
48. Durakovic, A. Metabolism of calcium and strontium in lactation. Ph.D. Thesis, University of Zagreb, Croatia, Yugoslavia, 1968.
49. Bergeron, R. J., Kline, S. J., Stolowich, N. J., McGowern, K. A., and Burton, P. S. Flexible synthesis of polyamine catecholamides. J. Org. Chem. 46, 4524-4529 (1981).
50. Gregoriadis, G. Liposomes in therapeutic and preventive medicine; the development of the drug- carrier concept. Ann. N.Y. Acad. Sei. 308, 343-370 (1978).
51. Strandberg, G. W., Shumate, S. E., and Parrott, J. R. Microbial cells as biosorbents for heavy metals: Accumulation of uranium by Saccharomyces cervisiae and Pseudomonas aeruginosa. Appl. Environ. Microbiol. 41, 237-245 (1981).
52. Voeltz, G. L. What we have learned about plutonium from human data. Health Phys. 29, 551- 561 (1975).
