sabato 21 novembre 2020

Pandemia radioattiva - Contaminazione da uranio: Lezioni degli ultimi due decenni

Rischi emergenti per la salute e meccanismi tossicologici alla base della contaminazione da uranio: Lezioni degli ultimi due decenni

MinghaoMaac1RuixiaWangac1LiningXuacMingXuabcSijinLiuac
https://doi.org/10.1016/j.envint.2020.106107

Con licenza Creative Commons

-•    Le contaminazioni naturali e antropiche dell'uranio causano rischi latenti per la salute pubblica.
-•    Abbiamo esaminato i principali rischi per la salute derivanti dall'esposizione naturale all'uranio.
-•    La chemiotossicità dell'uranio naturale è predominante per l'esposizione cronica a basse dosi ambientali. [NdT: non è stato utilizzato il modello ECRR 2010 nel quantificare e/o giustificare questa affermazione "politicamente corretta"]
-•    I recenti progressi nei meccanismi tossicologici coinvolti nella chemiotossicità dell'uranio sono presentati in modo esauriente.

Abstract

La contaminazione da uranio è un problema di salute globale. Per quanto riguarda la contaminazione naturale o antropogenica dell'uranio, le principali fonti di preoccupazione sono le acque sotterranee, le miniere, i fertilizzanti fosfatici, gli impianti nucleari e le attività militari. Molti studi epidemiologici e di laboratorio hanno dimostrato che l'esposizione ambientale e professionale all'uranio può indurre molteplici problemi di salute. L'esposizione all'uranio può causare rischi per la salute a causa della sua chemiotossicità e radiotossicità in scenari naturali o antropogenici: la prima è generalmente ritenuta avere un ruolo più significativo per quanto riguarda l'esposizione naturale all'uranio, mentre la seconda è più rilevante per l'esposizione all'uranio arricchito. La comprensione dei rischi per la salute e dei meccanismi tossicologici sottostanti dell'uranio rimane in una fase preliminare e molti risultati controversi richiedono ulteriori ricerche. Al fine di presentare lo stato dell'arte in questo campo, questa revisione si concentrerà principalmente sulla chemiotossicità dell'uranio, piuttosto che sulla sua radiotossicità, e sui meccanismi tossicologici coinvolti. In primo luogo, verranno brevemente riassunti gli scenari di contaminazione dell'uranio naturale o antropogenico. In secondo luogo, i rischi per la salute derivanti dall'esposizione naturale all'uranio, ad esempio, nefrotossicità, tossicità ossea, tossicità riproduttiva, epatotossicità, neurotossicità e tossicità polmonare, saranno discussi sulla base dei casi epidemiologici riportati e degli studi di laboratorio. In terzo luogo, saranno evidenziati i recenti progressi riguardanti i meccanismi tossicologici della chemiotossicità indotta dall'uranio, tra cui lo stress ossidativo, il danno genetico, il deterioramento delle proteine, l'infiammazione e il disordine metabolico. Infine, saranno discusse le lacune e le sfide nella conoscenza della chemiotossicità indotta dall'uranio e dei meccanismi sottostanti.

Parole chiave
Contaminazione da uranio
Esposizione umana
Rischio per la salute
Chemiotossicità
Meccanismo tossicologico


1. Introduzione

L'uranio (U) è prevalente nell'ambiente naturale a causa dei depositi geologici e dei processi geochimici (Vodyanitskii, 2011, Bjorklund et al., 2020), che possono essere misurati sia come radionuclidi in radioattività (Bq) sia come sostanze chimiche in massa (g). Nella crosta terrestre, l'abbondanza di uranio è di 2,3 μg g−1 (Vodyanitskii, 2011). Nelle acque sotterranee, è stata riportata un'ampia gamma di concentrazioni di uranio (Tabella 1), influenzate in modo significativo dal pH e dalle condizioni di ossidazione (Coyte e Vengosh, 2020, Seder-Colomina et al., 2018). L'uranio contiene 3 isotopi, ovvero 234U (0,0055%), 235U (0,7200%) e 238U (99,2745%), con un tempo di dimezzamento molto lungo di 2,455 × 105, 7,038 × 108 e 4,468 × 109 anni, rispettivamente (Bjorklund et al., 2020), il che significa che la sua radioattività è estremamente bassa in ambiente naturale. Inoltre, le attività antropiche, ad esempio l'estrazione mineraria e l'agricoltura, possono alterare la distribuzione geologica dell'uranio e causare il rilascio di uranio nell'ambiente. Di conseguenza, la contaminazione dell'uranio potrebbe essere causata da fonti naturali e antropogeniche, con conseguente aumento dei rischi per la salute pubblica.

Tabella 1. Contaminazione globale dell'uranio nelle acque sotterranee. 

 Sebbene il pubblico si sia spesso concentrato sulla radiotossicità dell'uranio, si suggerisce che la chemiotossicità dell'uranio come metallo pesante sia un rischio primario della sua esposizione ambientale, a seconda della specie chimica, del grado di arricchimento e della via di esposizione (Canu et al., 2011, Rump et al., 2019). Per comprendere lo stato attuale e aggiornare le ultime conoscenze sui rischi per la salute della contaminazione da uranio, la letteratura pubblicata in questo campo dal 2000 al 2019 è stata riassunta sulla base del database Web of Science, nonostante i suoi pericoli radioattivi o chimici. Nelle Fig. 1a e b, per la contaminazione dell'uranio, l'estrazione mineraria (41,14%) e le acque sotterranee (39,67%) sono le fonti più importanti, seguite da fertilizzanti (7,57%), impianti nucleari (7,25%) e militari (4,36%); per i primi 2 casi, l'esposizione naturale dell'uomo all'uranio avviene principalmente attraverso l'assunzione di acqua potabile e l'ingestione di cibo (UNSCEAR, 2016, OMS, 2001). In seguito, l'accumulo e la ritenzione di uranio in organi o tessuti (ad esempio, reni, fegato e ossa) può durare da giorni ad anni (ATSDR, 2013), il che probabilmente induce effetti deleteri imprevedibili sulla salute. Secondo gli studi epidemiologici e di laboratorio riportati (Fig. 1c e d), l'uranio induce principalmente problemi di salute attraverso l'avvelenamento dei reni (36,22%), delle ossa (19,48%), del fegato (17,58%), del sistema riproduttivo (13,90%), dei polmoni (7,24%) e del sistema nervoso (5,58%). Tuttavia, rispetto agli studi geochimici sulla contaminazione dell'uranio, i progressi verso la comprensione dei rischi per la salute indotti dall'uranio e dei meccanismi tossicologici sottostanti sono stati relativamente lenti, ad esempio, ci sono stati <80 lavori pubblicati all'anno (Fig. 1e e f). La letteratura ha dimostrato che l'uranio non ha un ruolo essenziale noto nelle normali reazioni biochimiche e nelle funzioni metaboliche dei mammiferi (Ansoborlo et al., 2006) e l'eccesso di uranio può innescare diversi problemi di salute ed effetti tossici attraverso lo stress ossidativo (33,86%), l'interazione proteica (21,52%), il disordine metabolico (13,39%), la morte cellulare (13,25%), il danno genetico (11,42%) e l'infiammazione (6,56%) (Lin, 2020, Asic et al., 2017, Gao et al., 2019, Asghari et al., 2015, Shaki et al., 2019). Tuttavia, il meccanismo tossicologico dell'uranio rimane poco chiaro, e la sua indagine è in una fase molto preliminare ma l'interesse è in aumento (Fig. 1e).


Fig. 1. Evoluzione dei lavori pubblicati all'anno dal 2000 al 2019. I dati sono stati raccolti da Web of Science (http://www.webofknowledge.com), con gli argomenti di (a) e (b) contaminazione dell'uranio su acque sotterranee, miniere, impianti nucleari, fertilizzanti e militari, (c) e (d) tossicità renale indotta dall'uranio, tossicità ossea, tossicità epatica, tossicità riproduttiva, tossicità polmonare e neurotossicità, e (e) e (f) stress ossidativo indotto dall'uranio, interazione proteica, disturbi metabolici, genotossicità, infiammazione e morte cellulare.

Sono stati pubblicati 45 documenti di revisione dal 2000 al 2020, incentrati sulla correlazione tra la contaminazione da uranio e i rischi per la salute (Tabella S1), che hanno promosso una profonda comprensione dei problemi di salute indotti dall'uranio. In confronto, è stata prestata meno attenzione ai meccanismi tossicologici dell'uranio perché nello stesso periodo sono stati pubblicati solo 8 documenti di revisione (Tabella S2). Pertanto, l'ultimo stato di avanzamento in questo campo deve essere aggiornato tempestivamente. Questa revisione si concentrerà sui rischi per la salute indotti dalla chemiotossicità dell'uranio a basso dosaggio ambientale e sui meccanismi tossicologici coinvolti. In primo luogo, riassumeremo brevemente gli scenari di contaminazione dell'uranio naturale e antropogenico. In secondo luogo, approfondiremo i rischi per la salute sulla chemiotossicità dell'uranio, sulla base dei casi epidemiologici segnalati e degli studi di laboratorio. In terzo luogo, evidenzieremo i più recenti progressi nei meccanismi tossicologici della chemiotossicità indotta dall'uranio. Infine, saranno discusse e analizzate le lacune e le sfide nella conoscenza della chemiotossicità indotta dall'uranio e dei meccanismi sottostanti.

2. Rischi di esposizione alla contaminazione naturale o antropogenica dell'uranio


2.1 Contaminazione da uranio naturale

L'uranio è un elemento naturale onnipresente in natura, ad esempio nelle rocce, nei terreni e nei sedimenti. In condizioni di ossidazione, l'U(IV) insolubile nei minerali è incline ad essere ossidato all'U(VI) solubile, favorendo la formazione di complessi di U(VI)-carbonato con una migliore mobilità nei sistemi acquatici, ad esempio, UO2(CO3)22– e UO2(CO3)34− (Norrström e Löv, 2014, OMS, 2001). Pertanto, a causa dei processi geologici, la contaminazione dell'uranio nelle acque sotterranee sta gradualmente diventando un problema diffuso in molti paesi (Tabella 1) (Jakhu et al., 2016, Guo et al., 2018, Birke et al., 2010, Wu et al., 2014, Coyte et al., 2018, Nolan e Weber, 2015, Nriagu et al., 2012, Post et al., 2017, Steffanowski e Banning, 2017, Navarro et al., 2016, Bacquart et al., 2015), e un problema sanitario globale. Per garantire la sicurezza dell'acqua potabile, le linee guida stabilite dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) sono già state adeguate più volte (Ansoborlo et al., 2015). L'OMS e la United States Environmental Protection Agency (U.S. EPA) hanno raccomandato che la concentrazione di uranio nell'acqua potabile non superi i 30 μg L−1, una raccomandazione basata principalmente sulla chemiotossicità piuttosto che sulla radiotossicità. Tuttavia, rimangono molte incertezze riguardo all'attuale soglia, che deve essere dimostrata da ulteriori studi epidemiologici e tossicologici, soprattutto per le popolazioni vulnerabili come i bambini (Frisbie et al., 2013, Homma-Takeda et al., 2013, Kaur e Mehra, 2019, Magdo et al., 2007).

Nelle aree contaminate dall'uranio, la popolazione locale è esposta all'uranio soprattutto a causa dell'ingestione di acqua potabile o di cibo (OMS, 2001). In Germania, le concentrazioni di uranio dell'acqua in bottiglia e dell'acqua di rubinetto sono state determinate rispettivamente entro intervalli di < 0,0005 ~ 16 μg L−1 (mediana 0,17 μg L−1) e 0,00115 ~ 9,0 μg L−1) (mediana 0,073 μg L−1)) (Birke et al., 2010). Per l'acqua in bottiglia, oltre il 10% dei campioni ha superato i 2 μg L−1), che potrebbero non essere adatti alla preparazione di alimenti per bambini. Nella regione di Nambe, nel nord del New Mexico settentrionale, negli Stati Uniti, la più alta concentrazione di acqua di pozzo contaminata da uranio era di 1200 μg L−1), che era la fonte primaria di acqua potabile per i residenti dell'area di Nambe (Hakonson-Hayes et al., 2002). Inoltre, i dati geochimici delle acque sotterranee raccolti da 2 importanti acquiferi statunitensi, gli acquiferi delle Alte Pianure e della Central Valley, hanno rivelato che le più alte concentrazioni di uranio in queste aree erano rispettivamente 2674 μg L−1) e 5400 μg L−1) (Nolan e Weber, 2015). Inoltre, si stima che circa 22.375 km2 di acqua sotterranea di questi due acquiferi fossero oltre la soglia di sicurezza suggerita dall'OMS e dall'U.S. EPA, e che circa 1,9 milioni di residenti vivessero entro 1 km dalle acque sotterranee contaminate. Secondo un'indagine sulle aree ad alto livello di uranio in Corea, la concentrazione di uranio nelle acque sotterranee ha superato le linee guida dell'OMS in 160 dei 4140 pozzi, situati prevalentemente nella regione del substrato plutonico (Shin et al., 2016). Un altro studio ha mostrato che in 16 stati dell'India, la concentrazione di uranio delle acque sotterranee provenienti da acquiferi ricchi di uranio potrebbe raggiungere un massimo di 2074,8 μg L−1), e 75 dei 226 pozzi del Rajasthan e 5 dei 98 pozzi del Gujarat hanno superato i 30 μg L−1) (Coyte et al., 2018). Nella Cina nordoccidentale, la contaminazione da uranio delle acque sotterranee è comune nel bacino sedimentario arido/semi-arido, dove ci sono molti pozzi che forniscono acqua potabile (Wu et al., 2014, Guo et al., 2018), ad esempio, la concentrazione di uranio delle acque sotterranee variava entro 0,23 ~ 246 μg L−1) nel bacino di Hetao (Guo et al., 2018).

2.2. Contaminazione antropogenica dell'uranio

L'estrazione mineraria. Le attività minerarie hanno alterato la distribuzione naturale dell'uranio al di fuori dei siti minerari a causa dello smaltimento degli sterili e delle scorie uranifere, che possono causare la contaminazione da uranio delle acque superficiali circostanti, delle acque sotterranee, del suolo e dell'aria (Dias da Cunha et al., 2014). Ad esempio, a causa delle attività di estrazione dell'uranio su larga scala e a lungo termine in Kazakistan e Kirghizistan, le concentrazioni di uranio delle acque superficiali all'interno dei precedenti siti minerari variavano da 7,8 a 1920 μg g−1, riflettendo la lisciviazione dell'uranio dal corpo del minerale (Uralbekov et al., 2011). Nelle aree di estrazione dell'uranio abbandonate nel Portogallo centrale, la concentrazione di uranio del terreno campionato variava da 17,3 a 271 μg g−1 (Antunes et al., 2011, Neiva et al., 2019). Nella provincia di Guangdong, Cina, è stato dimostrato un elevato contenuto di uranio (17,4 ~ 3935,0 μg g−1) nei sedimenti di superficie dei siti di campionamento a valle delle aree di estrazione e di macinazione dell'uranio (Liu et al., 2015). Di conseguenza, gli individui che vivono vicino a queste aree minerarie possono essere danneggiati dalla contaminazione dell'uranio circostante (Hao et al., 2015). Negli Stati Uniti occidentali, ci sono più di 4000 miniere di uranio abbandonate, che rappresentano un rischio sostanziale per la salute delle comunità locali, e le indagini epidemiologiche hanno dimostrato associazioni tra l'esposizione all'uranio e gli esiti negativi per la salute (Lin et al., 2020). Uno studio ha riportato che la concentrazione media di uranio (0,084 μg g−1) delle persone che vivono nell'area mineraria di Baiyun Obo era significativamente più alta di quella (0,018 μg g−1) delle persone che vivono nell'area di controllo, perché l'urina è la prima via per l'eliminazione dell'uranio (Hao et al., 2015).  

[NdT: per estrarre un chilo di uranio metallico "naturale", si creano circa una tonnellata di rifuti radioattivi disseminati nell'ambiente circostante]

Impianti nucleari. Nel processo delle operazioni degli impianti nucleari, come la fabbricazione, il trattamento e lo smaltimento del combustibile nucleare, l'uranio può essere rilasciato e causare rischi ambientali o di esposizione professionale (Pourcelot et al., 2017, Castrillejo et al., 2020). Uno studio ha mostrato che vicino all'impianto di fabbricazione del combustibile nucleare di Springfields nel Regno Unito (UK), la corteccia dell'albero aveva un livello di uranio più alto, entro un intervallo di 0,7 ~ 8,3 μg g−1, rispetto ai siti di controllo (0,001 ~ 0,056 μg g−1), indicando che erano presenti più contaminanti dell'uranio trasportato dall'aria vicino agli impianti di fabbricazione nucleare (Bellis et al., 2001). Un altro studio ha anche dimostrato che le particelle di uranio trasportate dall'aria ricche di uranio (<2,5 μm) sono state rilasciate nell'atmosfera da un impianto di lavorazione dell'uranio nel sud-ovest della Francia (Giere et al., 2012). Negli impianti di trattamento del combustibile nucleare, i lavoratori possono inalare direttamente l'uranio trasportato dall'aria ed essere danneggiati dai suoi rischi chimici o radioattivi (Leggett e Meck, 2018, Zhivin et al., 2018), e questo argomento è stato esaminato a fondo nel rapporto UNSCEAR 2016 (UNSCEAR, 2016).

Concimi. L'uso di fertilizzanti nelle attività agricole è un'altra fonte antropogenica di contaminazione da uranio che può influenzare la presenza di uranio nelle acque sotterranee o nel suolo dei terreni agricoli. Uno studio ha dimostrato che le concentrazioni medie di uranio dei fertilizzanti fosfatici variavano da 6 a 149 μg g−1, e quelle dei fertilizzanti minerali senza fosfato erano inferiori a 1,3 μg g−1 (Kratz, 2006). Quindi, la contaminazione da uranio nei terreni agricoli è sospettata essere il risultato dell'applicazione di fertilizzanti fosfatici (Schnug e Lottermoser, 2013). In Germania, l'apporto di uranio nei terreni agricoli è stato stimato in circa 14 000 t dal 1951 al 2011 a causa dell'uso di fertilizzanti fosfatici, che ha portato ad elevati livelli di uranio nei terreni e nelle acque superficiali tedeschi (Schnug e Lottermoser, 2013, Birke et al., 2009). Tuttavia, a causa dei risultati contrastanti, il ruolo dei fertilizzanti come input di uranio ambientale richiede ulteriori ricerche (Riedel e Kubeck, 2018).

Attività militari. L'uranio impoverito (DU) è un sottoprodotto del processo di arricchimento dell'uranio durante la produzione di combustibile nucleare, che è stato ampiamente applicato per scopi militari e industriali (Bleise et al., 2003, Bijlsma et al., 2007, Giannardi e Dominici, 2003, Handley-Sidhu et al., 2010). Pertanto, l'esposizione all'UD può causare rischi ecologici e per la salute umana a causa della contaminazione da UD di aria, suolo, acqua potabile e cibo (Carvalho e Oliveira, 2010, Parrish et al., 2008). In 2 siti di test di armi nel Regno Unito, il DU è stato rilevato nei campioni di terreno, piante e lombrichi raccolti, che erano in gran parte localizzati intorno alle posizioni di sparo e ai carriponte di tiro (Oliver et al., 2007). La contaminazione da uranio è stata dimostrata anche in altri siti di test per armi o nucleari, ad esempio il sito di test nucleare di Semipalatinsk in Kazakistan (Cheng et al., 2010, Leon Vintro et al., 2009). A causa dell'uso militare di DU nella Guerra del Golfo, l'entità della contaminazione da DU in Medio Oriente è stata studiata sulla base di meta-analisi, e i risultati hanno dimostrato la contaminazione da DU in Kuwait, Iraq, Libano ed Egitto, ma non è stata trovata alcuna correlazione tra i livelli di DU e gli effetti sulla salute (Besic et al., 2018). Un altro studio ha proposto conclusioni simili, secondo la meta-analisi della contaminazione da UD nella regione balcanica (Besic et al., 2018). Tuttavia, una conclusione sui rischi per la salute indotti dall'UD in queste aree rimane poco chiara a causa di insufficienti dati epidemiologici.


3. Rischi emergenti per la salute in seguito all'esposizione all'uranio

Il corpo umano contiene naturalmente circa 90 μg di uranio, e la sua assunzione dal cibo è di circa 0,7 ~ 15,3 μg al giorno (Carvalho e Oliveira, 2010, Priest, 2001). Nei fluidi biologici, le specie di uranio biodisponibili (ad esempio, UO22+) possono essere efficacemente complessate con bicarbonato, citrato e proteine (Carriere et al., 2007, Sutton e Burastero, 2004). Entro 1 settimana, circa il 95% dell'uranio ingerito viene rapidamente espulso attraverso i reni nelle urine (Priest, 2001), e una porzione di uranio viene trattenuta sotto forma di ione esavalente uranile (UO22+) (Wang et al., 2019). L'uranio trattenuto è principalmente incorporato nelle ossa, nei reni e nel fegato (Li et al., 2005). Pertanto, a causa dell'esposizione ambientale o professionale all'uranio, i potenziali rischi per la salute indotti dall'uranio sono fonte di preoccupazione.

La Fig. 2 e la Tabella 2 indicano che l'uranio può accumularsi nel corpo umano attraverso l'inalazione di uranio gassoso e aerosol, l'ingestione di acqua o cibo e il contatto cutaneo, e la sovraesposizione acuta o cronica all'uranio può danneggiare, ad esempio, reni, ossa, fegato, cervello e polmoni (WHO, 2001, ATSDR, 2013). In particolare, l'uranio ha vie di esposizione distinte di esposizione ambientale o professionale. In generale, il principale contributo dell'esposizione ambientale all'uranio è dato dall'ingestione di acqua o cibo in aree contaminate dall'uranio naturale, e l'inalazione di uranio gassoso o di aerosol di uranio è la via di esposizione predominante per i lavoratori degli impianti nucleari (UNSCEAR, 2016). In questa sezione, esaminiamo i rischi per la salute segnalati relativi all'esposizione ambientale all'uranio - casi non professionali.

Fig. 2. Le vie di esposizione primaria e i rischi per la salute dell'uranio. L'uranio può entrare nel corpo umano attraverso l'inalazione di uranio gassoso e aerosol, acqua potabile, ingestione di cibo o contatto cutaneo (a sinistra), e indurre problemi di salute attraverso il danneggiamento di reni, ossa, fegato, cervello, polmoni e sistema riproduttivo (a destra).

Tabella 2. Studi epidemiologici e sugli animali rappresentativi sui rischi per la salute indotti dall'esposizione all'uranio.

3.1. Nefrotossicità

Come importante nefrotossicante, l'accumulo sito-specifico di uranio nei tubuli prossimali può causare danni ai tubuli prossimali e insufficienza renale (Homma-Takeda et al., 2015, Sangeetha Vijayan et al., 2016), con conseguente escrezione di biomarcatori renali come glucosio, albumina, β2-microglobulina e N-acetil-β-glucosaminidasi (NAG) (Arzuaga et al., 2010, Malard et al., 2009). Molti studi epidemiologici e su animali hanno dimostrato che l'uranio può indurre nefrotossicità (Arzuaga et al., 2010). Uno studio epidemiologico ha riportato che l'uranio (una concentrazione mediana di uranio di 28 μg L−1) era debolmente associato a funzioni tubolari prossimali alterate in 325 persone che avevano utilizzato i pozzi perforati per la loro acqua potabile (Kurttio et al., 2002). Un altro studio ha esaminato 301 residenti che hanno bevuto quotidianamente l'acqua (mediana 6,7 μg L−1) da pozzi privati trivellati in terreni ricchi di uranio (Seldén et al., 2009) e ha mostrato che i loro livelli di uranio urinario erano fortemente correlati ai livelli di uranio nell'acqua potabile rispetto ai controlli locali che bevevano acqua municipale; tuttavia, non sono stati osservati chiari segni nefrotossici.

L'ingestione cronica di uranio nell'acqua potabile ha anche influito sulla funzione riassorbente dei reni, secondo uno studio di 54 membri di una comunità aborigena che ha utilizzato acqua di pozzo forata (1 ~ 845 μg L−1 uranio) (Zamora et al., 2009). Questo studio ha anche indicato che la chemiotossicità dell'uranio era una maggiore preoccupazione per la salute per l'ingestione cronica di uranio nell'acqua potabile. Per valutare la nefrotossicità indotta dall'esposizione cronica e a basso livello di uranio, sono state esaminate le associazioni tra i livelli di uranio e i risultati renali in 684 lavoratori di piombo che sono stati esposti all'uranio nell'ambiente (Shelley et al., 2014). I risultati hanno mostrato associazioni significative tra l'uranio e la clearance dell'uranio e della creatinina e il livello di NAG, suggerendo che l'esposizione ambientale all'uranio induceva nefrotossicità.

Tuttavia, l'associazione tra l'esposizione ambientale all'uranio e i danni alle funzioni renali rimane poco chiara. Sulla base dell'analisi dei dati di 9025 residenti negli Stati Uniti dal 2001 al 2010, è stata dimostrata un'associazione tra urina uranio e rapporto urina-albumina-creatinina, ma non un'associazione con la malattia renale clinica (Okaneku et al., 2015). Un altro studio ha valutato la relazione tra l'esposizione all'uranio della popolazione svizzera adulta (n = 1393) e la loro età, il sesso, il luogo di residenza, l'indice di massa corporea, le abitudini di fumo e il tipo di acqua potabile sulla base dell'escrezione urinaria di 24 ore, e i risultati hanno dimostrato che il luogo di residenza ha influenzato in modo significativo l'escrezione urinaria di uranio, nonché il sesso, rispetto all'acqua potabile (Jenny-Burri et al., 2020).


3.2. Tossicità ossea

L'uranio è un cercatore di ossa e sostituisce prontamente gli ioni Ca2+ sulla superficie ossea e si deposita nello scheletro, il che avviene in modo dipendente dalla dose e dal tempo (Shelley et al., 2014, Re et al., 2007). Dopo l'esposizione, l'uranio si deposita preferibilmente nelle zone di calcificazione e si accumula rapidamente nell'area endostale e periostale delle metafisi femorali, così come nella cartilagine calcificante e nel tessuto osseo di nuova formazione lungo l'osso trabecolare (Bourgeois et al., 2015). Il tempo di dimezzamento dell'uranio nelle ossa è di circa 70 ~ 200 giorni, e la sua ritenzione può durare per anni (ATSDR, 2013). Il contenuto scheletrico dell'uranio è stato suggerito come indicatore principale per l'esposizione ambientale cronica all'uranio proveniente dall'acqua potabile (Lariviere et al., 2013).

Studi su animali hanno dimostrato che l'uranio può compromettere il normale metabolismo e le funzioni ossee, come la formazione e la differenziazione degli osteoblasti, la sopravvivenza degli osteoclasti maturi e il riassorbimento dei minerali, l'ossificazione endocondrale e l'ossificazione intramembranosa, la modellazione e il rimodellamento osseo, e aumentare i rischi di osteosarcoma e osteogenesi (Wang et al., 2019, Arzuaga et al., 2015, Gritsaenko et al., 2017, Fukuda et al., 2006, Diaz Sylvester et al., 2002). L'ingestione cronica di uranio naturale nell'acqua potabile è stata segnalata come possibile conseguenza di una significativa riduzione del diametro dell'osso corticale e di un aumento dello spessore degli osteoidi nell'osso trabecolare del femore nei ratti post-natali (Wadegueye et al., 2012). Inoltre, i profili genici correlati all'osso trabecolare sono stati significativamente influenzati e coinvolti nella differenziazione degli osteoblasti (OSX, BMP2, RUNX2), nel rimodellamento osseo (TRAP, OCN), nella mineralizzazione ossea (BSP, OPN, DMP1), nel trasporto del calcio (TRPV5) e nella ricezione della vitamina D (VDR) (Wadegueye et al., 2012). Tuttavia, questi cambiamenti non sono stati osservati nei ratti adulti di 3 mesi, indicando che l'osso in crescita era più suscettibile all'uranio nei ratti post-natali subito dopo la nascita.

Uno studio epidemiologico ha esaminato 142 uomini che avevano bevuto acqua di pozzo contaminata da uranio per 13 anni e i risultati hanno mostrato che la loro esposizione all'uranio era associata all'innalzamento del telopeptide carbossi-terminale del collagene di tipo I del siero e dell'osteocalcina, indicatori della formazione e del riassorbimento osseo, indicando un'associazione tra l'aumento del ricambio osseo e l'esposizione naturale all'uranio (Kurttio et al., 2005). Inoltre, è stato osservato un significativo deficit di densità minerale ossea nei veterani militari di età superiore ai 50 anni che avevano un elevato livello di uranio (McDiarmid et al., 2018).


3.3. Tossicità riproduttiva

Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che gli organi riproduttivi e le cellule germinali sono sensibili all'uranio (Feugier et al., 2008, Wang et al., 2020, Angenard et al., 2011, Kundt et al., 2009). Inoltre, studi su animali hanno dimostrato che l'uranio potrebbe portare a tossicità riproduttiva, disturbando la follicologenesi e la meiosi degli ovociti (Gritsaenko et al., 2017), inducendo difetti testicolari e morfologici dello sperma (Legendre et al., 2019), causando risposte dipendenti dai recettori degli estrogeni (Fukuda et al., 2006), e disordinando la produzione e la secrezione di ormoni sessuali (Wang et al., 2020, Legendre et al., 2016, Hao et al., 2012). La maggior parte di questi danni riproduttivi indotti dall'uranio sono stati attribuiti alle sue proprietà chimiche, non alla sua radioattività (Wang et al., 2020, Domingo, 2001).

Dopo l'esposizione, l'uranio è stato rilevato nel seme e nel cordone ombelicale degli esseri umani (McDiarmid et al., 2019, Guo et al., 2020). L'alto livello di uranio nel cordone ombelicale di 84 madri è stato sospettato di essere associato ad un aumento del rischio di fessure orofacciali e del suo sottotipo di palato a fessura (Guo et al., 2020). Al fine di valutare la possibile tossicità riproduttiva indotta dai rischi ambientali, è stato condotto uno studio sull'associazione tra urina paterna ed esiti della nascita, basato su un ampio multi-elemento una coorte di 501 coppie provenienti da 16 contee del Michigan centrale e lungo la costa del Golfo del Texas (Bloom et al., 2015). I risultati hanno dimostrato un'associazione tra l'uranio paterno e gli esiti del parto (Bloom et al., 2015). È stata inoltre studiata l'associazione tra il livello di uranio nelle urine e gli esiti del parto di 8500 donne di una coorte di puerpere a Wuhan in Cina, che ha dimostrato che l'esposizione materna all'uranio diminuisce l'età gestazionale e aumenta i rischi di parto pretermine (Zhang et al., 2020). Tuttavia, sono necessarie ulteriori prove per escludere gli effetti latenti di altri inquinanti ambientali e determinare la possibile tossicità riproduttiva dell'uranio nell'uomo. 

[Ndt: ma sempre a Wuhan, nel caso del "virus", è bastato un paziente, mettersi d'accordo e...]


3.4. Epatotossicità

Sebbene il fegato sia un organo primario che accumula uranio, non abbiamo trovato dati epidemiologici sull'epatotossicità indotta dall'uranio. Secondo i dati disponibili sui roditori, i cambiamenti istopatologici indotti dall'uranio e le lesioni nel fegato e le disfunzioni epatiche, come la necrosi focale e il fegato grasso (ATSDR, 2013, Yuan et al., 2017, Yapar et al., 2010). L'esposizione all'uranio potrebbe anche portare ad un aumento significativo dell'aspartato aminotransferasi sierica (AST) e dell'alanina aminotransferasi (ALT), indicando il verificarsi di danni al fegato (Yapar et al., 2010). Inoltre, l'esposizione sia acuta che cronica all'uranio potrebbe influenzare i normali processi metabolici del fegato, come l'acido biliare, il colesterolo o il metabolismo xenobiotico, che hanno dimostrato di essere mediati attraverso l'interazione degli enzimi dell'uranio e del citocromo P450 (CYP) (Racine et al., 2010, Gueguen et al., 2006, Souidi et al., 2005). Ad esempio, è stato dimostrato che l'esposizione cronica all'uranio a 1 mg al giorno aumenta significativamente le espressioni geniche del CYP3A1 e del CYP3A2 nel fegato di ratto, che potrebbero disturbare il metabolismo xenobiotico o causare malattie lipidiche (Souidi et al., 2005). Inoltre, l'ingestione cronica di uranio nell'acqua potabile ha alterato l'espressione degli enzimi legati al metabolismo xenobiotico che coinvolgono nella disintossicazione, come GSTA2 e UGT2B1 (Dublineau et al., 2014).


3.5. Neurotossicità

Negli esseri umani, non sono stati forniti dati come prova diretta della neurotossicità indotta dall'uranio (Jiang e Aschiner, 2006, Monleau et al., 2005), anche se nei roditori, è stato dimostrato che l'uranio attraversa rapidamente la barriera cerebrale e raggiunge alcune strutture cerebrali, come l'ippocampo (Dublineau et al., 2014). Così, l'uranio può compromettere le funzioni neurologiche e le capacità cognitive dei ratti (Dinocourt et al., 2015, Barber et al., 2005, Linares et al., 2007). Inoltre, gli studi hanno dimostrato che la via naso a cervello come un'altra possibilità di esposizione intranasale all'aerosol di uranio nei ratti (Ibanez et al., 2019, Ibanez et al., 2014). Esperimenti su animali hanno dimostrato che l'esposizione cronica all'uranio ha avuto un impatto sulla locomozione, sul ciclo sonno-veglia e sulle funzioni cognitive, oltre che sullo sviluppo cerebrale (Monleau et al., 2005, Dinocourt et al., 2015, Saint-Marc et al., 2016). Per esempio, dopo l'ingestione di uranio in acqua potabile a 75 mg L−1 o 150 mg L−1 per 6 mesi, i ratti maschi hanno mostrato differenze comportamentali come l'attraversamento della linea, l'allevamento, la deposizione, la minzione e la toelettatura (Briner e Murray, 2005). L'ingestione precoce di uranio in acqua potabile da parte dei ratti genitori durante la gestazione e l'allattamento ha dimostrato di influenzare lo sviluppo cerebrale della loro prole, vale a dire, la proliferazione delle cellule neurali e la differenziazione neuronale, a causa della suscettibilità del cervello immaturo (Houpert et al., 2007, Legrand et al., 2016). Inoltre, l'esposizione all'uranio ha aumentato i neuroni doppio-cortinaimmaturi nel giro dentato e ha indotto comportamenti depressivi simili nei ratti postnatali (Legrand et al., 2016).

[NdT: i ricercatori non hanno "visto" lo studio di Busby: "Un coefficiente di rischio per la demenza da radiazioni" [2018]
https://stop-u238.blogspot.com/2020/11/un-coefficiente-di-rischio-per-la.html ]


3.6. Tossicità polmonare

L'uranio gassoso, aerosol o particolato può entrare nelle vie respiratorie e la durata della ritenzione polmonare è di settimane o anni, a seconda della solubilità e della dimensione delle particelle delle specie di uranio (ATSDR, 2013). Uno studio in vitro ha dimostrato che, nei fluidi polmonari simulati, la dissoluzione della polvere contenente uranio ha prodotto il catione uranile (UO22+) come specie disciolta primaria, che è stata raccolta dal sito vicino alle miniere (Hettiarachchi et al., 2019). Rispetto alle specie solubili, le specie di uranio scarsamente solubili hanno una ritenzione delle vie respiratorie più lunga e possono provocare danni polmonari più gravi (ATSDR, 2013, Monleau et al., 2006). Tuttavia, non erano disponibili dati epidemiologici per valutare la tossicità polmonare indotta dall'uranio nell'aria.

Per studiare la tossicità polmonare del particolato contenente uranio (PM), è stato raccolto e analizzato il PM10 (≤10 μm) proveniente da siti minerari di uranio ereditati nella nazione Navajo (Zychowski et al., 2018). I risultati hanno mostrato che il PM10 raccolto era altamente arricchito di uranio, che mostrava una tossicità polmonare più grave nei topi rispetto al PM10 di fondo, suggerendo che i rischi di inalazione di uranio particolare nelle polveri respirabili vicino ai siti minerari dovrebbero essere più preoccupanti. Inoltre, le nanoparticelle di uranio depositate nelle vie aeree dei topi avevano un lento tasso di rimozione dalle vie respiratorie dopo l'esposizione per inalazione (Petitot et al., 2013).


3.7.  Altri effetti tossici

Meno attenzione è stata prestata alla cancerogenicità dell'esposizione ambientale all'uranio, ma uno studio ha indicato che l'incidenza del cancro colorettale, al seno, ai reni e del cancro totale nella Carolina del Sud era probabilmente correlata all'uso frequente di acque sotterranee contaminate dall'uranio (Wagner et al., 2011). Un altro studio ha dimostrato che l'esposizione all'uranio ritrattato ha aumentato l'incidenza di tumori polmonari e di tumori maligni linfatici ed ematopoietici nei lavoratori dell'impianto di lavorazione dell'uranio in Francia, che potrebbero dipendere dalla natura fisica e chimica dell'uranio e dalla sua composizione isotopica (Canu et al., 2011).

Inoltre, l'uranio può aumentare il rischio per il sistema circolatorio e di ipertensione, malattie autoimmuni e cardiache e l'obesità tra gli individui che ingeriscono, ad esempio, acqua, cibo e aria contaminati dall'uranio (Canu et al., 2012, Arnold, 2014, Wagner et al., 2010, Goodson et al., 2019).


4. Meccanismi tossicologici alla base dell'uranio

Come già detto, per quanto riguarda l'esposizione cronica all'uranio a basse dosi, la tossicità dell'uranio dipende fortemente dalla sua natura chimica in condizioni fisiologiche. Una volta nel sangue, l'UO22+ è complessato da biomacromolecole (ad esempio, proteine) o piccoli ligandi molecolari (ad esempio, bicarbonato e citrato) per il successivo metabolismo da parte del rene, del fegato o di altri organi (Linares et al., 2007). Tuttavia, i diversi complessi uranilici variano notevolmente in termini di biodisponibilità e citotossicità. Ad esempio, studi tossicologici in vitro hanno rivelato che l'uranile - citrato era più tossico dei complessi uranilico - bicarbonato per le cellule renali (Carriere et al., 2007, Carriere et al., 2004). In definitiva, l'uranio può accumularsi nel citoplasma e localizzarsi all'interno dei lisosomi come precipitati simili a ricci con i fosfati (Carriere et al., 2005, Milgram et al., 2008), con conseguente citotossicità attraverso, ad esempio, lo stress ossidativo, il danno genetico, il deterioramento delle proteine, l'infiammazione e il disordine metabolico (Fig. 3). Tuttavia, gli studi sui meccanismi tossicologici dell'uranio rimangono piuttosto limitati rispetto ad altri metalli pesanti ad alta tossicità, ad esempio il cadmio (Milgram et al., 2007), che richiede una comprensione più approfondita.

Fig. 3. I meccanismi tossicologici dell'uranio. a) Lo stress ossidativo. b) Danni al DNA. c) Legame delle proteine e funzione anormale. d) Attivazione dell'infiammazione. c) Apoptosi e autofagia.

 

4.1.  Stress ossidativo

L'uranio può interagire direttamente o indirettamente con il sistema di difesa antiossidante in vivo e provocare lo squilibrio dell'omeostasi redox, che causa danni ai componenti cellulari. Inoltre, l'uranio è stato segnalato per mostrare attività pro-ossidante nei ratti Sprague-Dawley trattati con acetato di uranile a 10, 20, o 40 μg g−1 al giorno in acqua potabile per 3 mesi (Linares et al., 2006). L'uranio ha impoverito il sistema di difesa antiossidante interagendo con le sostanze tiobarbituriche acido reattivo, glutatione ridotto (GSH), glutatione ossidato, superossido dismutasi (SOD), e glutatione reduttasi (Linares et al., 2006). L'uranio ha anche migliorato significativamente la perossidazione lipidica (LPO) e l'attività degli enzimi antiossidanti, tra cui SOD, catalasi (CAT), e glutatione perossidasi (GPx), nei ratti (Lestaevel et al., 2009).

Uno studio in vitro ha dimostrato che il bicarbonato di uranile ha indotto un aumento significativo di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nelle cellule epiteliali del polmone di ratto, che ha ulteriormente causato la perdita di GSH, una minore espressione di SOD-2, e l'inibizione della proliferazione cellulare (Periyakaruppan et al., 2007). Inoltre, il ROS intracellulare indotto dal nitrato di uranile ha dimostrato di aumentare in modo dose-dipendente entro l'intervallo da 1 a 100 μM (Tasat et al., 2007). ROS potrebbe essere generato in Fenton o reazioni simili a Fenton catalizzate dall'uranio come un Fe mimico (Cvetkovic et al., 2010). Come membro del ROS, l'anione superossido (O2-) generato a basse dosi di nitrato di uranile (12,5 ~ 25 μM) potrebbe agire come principale mediatore del danno al DNA nei macrofagi alveolari di ratto, e la sua via di segnalazione mediata è stata bloccata a dosi più elevate (≥50 μM) (Tasat et al., 2007, Orona e Tasat, 2012). Uno studio ha dimostrato che l'uranio ha provocato lesioni da stress ossidativo delle cellule renali deprimendo le espressioni geniche della cistathionina β-sintasi e della cistathionina γ-liasi e riducendo il livello di Nrf2 e la produzione endogena di H2S (Yuan et al., 2016). Il trattamento dei donatori di H2S (ad esempio, NaHS) ha mitigato gli effetti negativi dell'uranio sulle cellule renali (Yuan et al., 2016), così come sugli epatociti (Yi et al., 2019). Inoltre, uno studio proteomico ha dimostrato che la perossiredossina 1 è stata coinvolta anche nella resistenza dello stress ossidativo indotto dall'uranio nella linea cellulare epiteliale umana di tipo II A549 (Malard et al., 2005), responsabile della catalisi della riduzione del perossido di idrogeno (H2O2), degli idroperossidi organici e del perossinitrito (Neumann et al., 2009).

Alcune evidenze hanno suggerito che l'uranio può scatenare lo stress ossidativo danneggiando i mitocondri. Quando gli epatociti isolati di ratto sono stati trattati con acetato di uranile, il collasso del potenziale della membrana mitocondriale e l'apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale si è verificato con l'ossidazione intracellulare GSH e la formazione di ROS (Pourahmad et al., 2006). Recentemente, i meccanismi epatotossici, nefrotossici e neurotossici dell'uranio sono stati dimostrati rispettivamente con i mitocondri isolati dal fegato, dai reni e dal cervello dei ratti Wistar (Shaki et al., 2012a, Shaki et al., 2013b, Shaki et al., 2013c). I risultati hanno mostrato che il trattamento con acetato di uranile ha indotto la produzione di ROS mitocondriale supportato da succinato, l'elevazione LPO, l'ossidazione GSH, e il potenziale collasso della membrana mitocondriale, così come la transizione della permeabilità mitocondriale e l'aumento del rilascio di citocromo c, perturbando ulteriormente la catena respiratoria mitocondriale e il ciclo di Krebs.


4.2. Genotossicità

Studi in vivo e in vitro hanno dimostrato che l'uranio può portare all'instabilità genomica e alla genotossicità. Dopo l'esposizione orale all'uranio a 4 o 40 μg g−1 al giorno per 4 mesi, il tasso di anomalie dello sperma, il tasso di micronuclei delle cellule del midollo, la lunghezza della coda della cometa e la percentuale di cellule della coda sono aumentati nei ratti Wistar, e la loro prole ha mostrato danni riproduttivi più gravi rispetto ai ratti genitori (Hao et al., 2009). Inoltre, l'uranio ha anche aumentato il danno cromosomico e le mutazioni (Wise et al., 2007, Xie et al., 2010), la formazione di micronuclei indotti (Miller et al., 2003), la progressione del ciclo cellulare interrotto (Annamalai e Arunachalam, 2017), e la follicologenesi e la maturazione degli ovociti colpiti (Arnault et al., 2008). Un'alterazione epigenetica dipendente dal sesso, la metilazione del DNA, è stato trovato per essere conservato attraverso 3 generazioni di ratti esposti all'uranio a 40 mg L−1 in acqua potabile per 9 mesi (Elmhiri et al., 2018), e l'ipometilazione del DNA è stato osservato nel DNA spermatico della prole (Legendre et al., 2019).

In soluzioni acquose, gli ioni uranilici possono promuovere la generazione di radicali idrossilici (-OH) attraverso reazioni di tipo Fenton o Fenton-like, che sono per lo più contribuiti dalle proprietà chimiche piuttosto che dalla radioattività (Garmash et al., 2014, Miller et al., 2002). In altre parole, l'uranio è chimicamente genotossico (Garmash et al., 2014, Miller et al., 2002, Yazzie et al., 2003). Pertanto, questi radicali possono attaccare il DNA e portare alla formazione di marcatori di danno al DNA, ad esempio, glicole di timina e 8-oxoguanina (Garmash et al., 2014, Miller et al., 2002). Il danno al DNA indotto dall'uranio è stato segnalato in modo dose-dipendente (Thiébault et al., 2007, Jin et al., 2017), che era reversibile a basse concentrazioni (200 ~ 400 μM) ma irreversibile ad alta concentrazione (500 ~ 800 μM) (Thiébault et al., 2007). Dopo l'esposizione, l'uranio è apparso nei nuclei delle cellule entro 5 minuti (Guéguen et al., 2015). Successivamente, l'accumulo di uranio predominante nel nucleo delle cellule indotta da rotture di DNA a singolo o doppio filamento (Jin et al., 2017, Yellowhair et al., 2018) e ulteriormente promosso la fosforilazione di γ-H2AX e la formazione di micronuclei (Pereira et al., 2012), suggerendo che l'uranio può indurre una rapida manifestazione di stress genotossico. Nei topi di legno europei Apodemus sylvaticus provenienti da una zona di estrazione dell'uranio abbandonata, si sono verificate significative rotture del DNA a doppio filamento e l'up-regolazione del gene p53 nei loro fegati ad alto accumulo di uranio (Lourenço et al., 2013). Tuttavia, un altro studio ha dimostrato che l'uranio non ha attivato il gene p53 nelle cellule di fibroblasti embrionali di ratto, indicando che il danno al DNA indotto dall'uranio non ha comportato un percorso di riparazione mediato dal p53 (Heintze et al., 2011). Oltre alle rotture del filamento di DNA, la formazione di addotti uranio-DNA è stata osservata nelle cellule EM9 delle ovaie di criceto cinese, fornendo un'altra possibilità di genotossicità indotta dall'uranio (Stearns et al., 2005). I danni al DNA indotti dall'uranio potrebbero essere protetti dalle proteine di riparazione del DNA come XRCC3 (Holmes et al., 2014), ma gli ioni uranilici possono interrompere la riparazione del DNA interagendo direttamente con le proteine che legano il DNA e inibendone l'attività (Hartsock et al., 2007). In alternativa, l'uranio può deprimere un insieme di proteine critiche per la riparazione del DNA coinvolte sia nella ricombinazione omologa che in quella non omologa (Jin et al., 2017).


4.3. Interazioni proteiche

Come specie predominante nei fluidi biologici, la diossicazione esavalente dell'uranile (UO22+) tende ad essere legata dai gruppi carbossile, fosforile e ammide in molecole proteiche con una costante di legame abbastanza forte (log K ≥ 10) (Van Horn e Huang, 2006, Li et al., 2010). Di conseguenza, le proteine hanno un'affinità intrinseca di legame con gli ioni UO22+, che porta alla formazione di complessi proteici uranilici e danni molecolari (Tabella 3) (Carugo, 2018). Nel siero umano, più del 20% degli ioni uranilici sono stati associati alle proteine del siero, come la transferrina, l'albumina e la fetuina A (Vidaud et al., 2005, Basset et al., 2013, Montavon et al., 2009). Ad esempio, la transferrina può legare gli ioni uranile e può svolgere un ruolo importante nel metabolismo e nell'assorbimento cellulare dell'uranio, con una costante di equilibrio termodinamico condizionale di ~ 1016 (Vidaud et al., 2007, Hemadi et al., 2010, Hemadi et al., 2011). Fetuin-A è stato suggerito come un altro shuttle uranilico nel sangue, che può trasportare più dell'80% dell'uranio sierico e probabilmente trasportare l'uranio alle ossa per ulteriori deposizioni (Vidaud et al., 2005, Basset et al., 2013, Montavon et al., 2009). Inoltre, gli ioni uranilici possono interagire con le proteine coinvolte nella reazione con gli ioni Ca2+ come la proteina C reattiva e l'osteopontina, suggerendo che l'uranio può influenzare i processi biologici Ca2+-dipendenti (Pible et al., 2010, Huynh et al., 2016, Szyrwiel et al., 2015).

Tabella 3. Obiettivi proteici identificati dell'uranio.

In particolare, la presenza di proteine endogene leganti l'uranio è già stata attestata in molti organismi, come la microbia, i gamberi di fiume e i pesci (Xu et al., 2014, Bucher et al., 2016, Cvetkovic et al., 2010). Ad esempio, è stato dimostrato che la ferritina è un importante bersaglio proteico intracellulare dell'uranio (Xu et al., 2014, Cvetkovic et al., 2010), responsabile dello stoccaggio del ferro e del mantenimento dell'omeostasi del ferro. Altri studi hanno dimostrato che la molecola di apoferritina incorpora più di 400 atomi di uranio nella sua cavità centrale (Hainfeld, 1992, Michon et al., 2010), indicando che l'uranio probabilmente interferisce con il normale metabolismo del ferro interagendo con la ferritina. Tuttavia, il meccanismo tossicologico di base dell'interazione uranio-ferritina rimane sconosciuto. Inoltre, l'uranio può interagire con alcune proteine ed enzimi vitali coinvolti, ad esempio, nella regolazione dello stress ossidativo (ad esempio, la metallotioneina [MT] e SOD), la struttura del citoscheletro (ad esempio, actina), metabolismo energetico (ad es. arginina chinasi), riproduzione (ad es. vitellogenina; Tabella 3) (Barillet et al., 2011, Xu et al., 2014, Eb-Levadoux et al., 2017, Dedieu et al., 2009, Vidaud et al., 2019). Gli studi hanno suggerito che la MT esogena e l'encefalopatia etilmalonica mitocondriale 1 potrebbero proteggere dalla nefrotossicità indotta dall'uranio diminuendo l'apoptosi cellulare, il che implica che queste proteine sono bersagli chiave dell'uranio nelle cellule renali (Hao et al., 2015, Hao et al., 2016).


4.4. Infiammazione

Altri studi hanno dimostrato che l'esposizione a lungo termine all'uranio ha causato neoplasia e fibrosi polmonare (ATSDR, 2013). Per scoprire i possibili meccanismi, è stata studiata la risposta all'infiammazione polmonare delle cellule macrofagiche alveolari di ratto NR8383 alveolari all'uranio, e i risultati hanno mostrato che l'uranio induceva la secrezione di fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) attraverso la proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 (p38-MAPK) e le vie chinasi N-terminali c-Jun, e le secrezioni di interleuchina-1β (IL-1β), interleuchina-6 (IL-6) e interleuchina-10 (IL-10) erano meno colpite (Gazin et al. , 2002, Gazin et al., 2004). Ulteriori studi su animali hanno dimostrato che le particelle di uranio hanno aumentato le espressioni delle citochine nei polmoni murini, come TNF-α, IL-1β, IL-10, e interleuchina-10 (IL-8) (Zychowski et al., 2018, Monleau et al., 2005).

Oltre a causare l'infiammazione polmonare, è stata osservata un'infiammazione indotta dall'uranio nei reni, attivando la via NF-κB e regolando l'espressione dei geni infiammatori TNF-α, iNOS e COX-2 (Zheng et al., 2015). Per l'insufficienza renale acuta, l'analisi trascrizionale a livello genomico ha rivelato che i geni correlati all'infiammazione possono essere attivati dall'uranio, come Opn, Gal-3 e Tctp (Taulan et al., 2006). Nell'intestino di ratto, l'ingestione cronica di uranio ha diminuito il numero di mastociti e la densità dei macrofagi, ma ha aumentato il numero di neutrofili, suggerendo che l'uranio ha colpito le cellule immunitarie e le vie di segnalazione infiammatoria (Dublineau et al., 2007). Inoltre, nell'intestino di ratto, l'ingestione acuta di uranio ha modulato le espressioni delle citochine e delle chemochine, come l'interferone γ e la proteina monocitaria chemioattrattore-1 (Dublineau et al., 2006).

Uno studio ha riportato che le popolazioni di cellule immunitarie innate (cioè, macrofagi e NK T-cellule) nella milza dei topi maschi erano sensibili all'esposizione all'uranio, anche se l'ingestione cronica di uranio non ha prodotto significative alterazioni immunotossicologiche nei topi maschi o femmine (Bolt et al., 2019). Inoltre, i profili di espressione genica nei macrofagi peritoneali murini e nelle cellule spleniche CD4+ T hanno indicato che l'uranio potrebbe influenzare la funzione immunitaria modulando le espressioni geniche delle citochine coinvolte nelle trasduzioni del segnale (ad esempio, c-jun), nella produzione di interleuchine (ad esempio, IL-10 e IL-5), nei recettori delle chemochine e delle chemochine (ad esempio, TECK/CCL25) e nei fattori neurotrofici (ad esempio, Mdk) (Wan et al., 2006). Inoltre, le reti proteiche intorno IL-1β, TNF-α, e IL-6 sono stati trovati ad essere coinvolti nelle risposte infiammatorie e immunitarie indotte dall'esposizione cronica all'uranio (Petitot et al., 2016).


4.5. Disturbi metabolici

L'uranio può disturbare i normali processi metabolici e l'omeostasi cellulare. Per esempio, studi trascrittomici e proteomici hanno dimostrato che l'uranio ha alterato l'espressione dei geni e delle proteine coinvolte nell'omeostasi Ca2+ delle cellule HEK293 renali umane (Prat et al., 2005). L'omeostasi del ferro potrebbe anche essere influenzata dall'esposizione cronica all'uranio, portando all'accumulo di piccoli granuli di ferro nei reni di ratto, che era probabilmente correlato ai danni tubolari e alla disfunzione renale (Donnadieuclaraz et al., 2007). Inoltre, l'anomalo metabolismo del ferro indotto dall'ingestione cronica di uranio può causare la perdita di globuli rossi e l'anemia renale (Berradi et al., 2008).

L'uranio può anche influenzare il metabolismo dell'energia e dei carboidrati compromettendo i mitocondri (Pourahmad et al., 2006, Shaki et al., 2013b, Song et al., 2014), il metabolismo cellulare degli osteoblasti attraverso la depressione dell'attività della fosfatasi alcalina (Tasat et al., 2007), la vitamina D e il metabolismo del colesterolo attraverso l'alterazione delle espressioni di CYP e VDR e del recettore del retinoide X (Racine et al., 2010, Racine et al., 2009, Tissandie et al., 2008, Tissandie et al., 2006), il metabolismo della dopamina attraverso l'inibizione dell'espressione del gene della monoamino ossidasi B (Carmona et al., 2018), e la farmacocinetica dei farmaci attraverso la modifica degli enzimi xenobiotici-metabolizzanti del fegato (Rouas et al., 2009). Recentemente, uno studio metabolomico ha confermato che l'esposizione cronica all'uranio a basse dosi ha disordinato principalmente il metabolismo della nicotinato-nicotinamide e la biosintesi degli acidi grassi insaturi nei reni di ratto (Grison et al., 2019). Tutti i risultati di questa sottosezione indicano che l'uranio può causare disregolazione metabolica agendo su diverse biomolecole e vie di segnalazione.


4.6. Morte delle cellule

Come già detto, l'uranio può causare vari danni molecolari e cellulari, che in ultima analisi possono provocare la morte delle cellule. L'uranio a basse concentrazioni (≤ 600 μM) nelle normali cellule prossimali del rene di ratto NRK-52E è stato trovato per indurre l'apoptosi attraverso l'attivazione della caspasi-3, caspasi-8 e caspasi-9, ma ha portato alla necrosi a concentrazioni più elevate (Cvetkovic et al., 2010). Allo stesso modo, l'apoptosi delle normali cellule BRL epatiche di ratto indotte dall'uranio è stata anche associata all'attivazione della caspasi-3, caspasi-8 e caspasi-9 (Liu et al., 2015). L'attivazione della caspasia-3 e della caspasia-8 nella via apoptotica da parte dell'acetato di uranile è stata dimostrata in modo dipendente dal dosaggio e dal tempo (Periyakaruppan et al., 2009). Dopo l'esposizione, è stato dimostrato che l'uranio induce apoptosi attraverso le vie apoptotiche mitocondriali dipendenti e mediate dai recettori Fas (Hao et al., 2014, Hao et al., 2016). In alternativa, l'apoptosi indotta dall'uranio potrebbe essere mediata dallo stress da ER attraverso il proteasoma 20S coinvolto nell'asse di segnalazione Akt/GSK-3β/Fyn-Nrf2 (Yi et al., 2018). L'attivazione dell'apoptosi da uranio è stata trovata mediata attraverso i percorsi JNK e p38-MAPK (Hao et al., 2016, Sangetha Vijayan et al., 2019). Inoltre, l'uranio potrebbe attivare le espressioni geniche di Rps29, Gal-3 e Tctp, relative all'apoptosi/necrosi (Taulan et al., 2006).

Un altro studio ha riportato che l'uranio ha attivato rapidamente l'autofagia nelle cellule osteoblastiche UMR-106 dopo un trattamento di 3 h, ma ha inibito il flusso autofagico dopo un trattamento di 24 ore, portando all'accumulo intracellulare di vescicole autofagiche (Pierrefitecarle et al., 2017). Inoltre, nel cervello, l'uranio è stato trovato per diminuire la morte cellulare in tutto lo sviluppo prenatale dei ratti, ma aumentare durante lo sviluppo postnatale (Legrand et al., 2016).


5. Conclusioni e prospettive

Come dimostrato dalla letteratura, molte indagini hanno riportato gli aspetti dei rischi per la salute derivanti dalla contaminazione dell'uranio naturale e antropogenico, e le maggiori preoccupazioni sono la contaminazione dell'uranio nelle acque sotterranee e dalle attività di estrazione dell'uranio. La salute pubblica può essere danneggiata da questi tipi di contaminazione ambientale dell'uranio attraverso l'ingestione di acqua e cibo. Pertanto, l'esposizione a lungo termine all'uranio a basse dosi ambientali deve essere valutata perché la chemiotossicità dell'uranio come metallo pesante è predominante in questi scenari discussi, piuttosto che il suo rischio radiologico per i lavoratori degli impianti nucleari. Una volta ingerito, il sovraccarico di uranio compromette le normali funzioni fisiologiche del corpo umano e probabilmente causa molti tipi di rischi per la salute, come nefrotossicità, tossicità ossea, tossicità riproduttiva, epatotossicità, neurotossicità, tossicità polmonare; tuttavia, rimangono molte incertezze sui processi e i meccanismi patogeni.

Finora, l'uranio è noto per scatenare la tossicità attraverso lo stress ossidativo, il danno genetico, il deterioramento delle proteine, l'infiammazione e i disturbi metabolici, con conseguenti danni cellulari e morte cellulare. Tuttavia, la comprensione dei rischi per la salute e dei meccanismi tossicologici alla base della contaminazione dell'uranio e della chemiotossicità dell'uranio rimane preliminare, e molti argomenti richiedono ulteriori ricerche.

(1) Sebbene molti studi epidemiologici abbiano riportato i rischi per la salute dell'esposizione all'uranio a basse dosi, i dati disponibili sono troppo limitati per trarre una conclusione e sono state fatte molte dichiarazioni controverse (Poisson et al., 2014, Arfsten et al., 2006, Linares et al., 2005). Ad esempio, la nefrotossicità è considerata il primo evento avverso dell'esposizione all'uranio attraverso l'acqua potabile, ma la soglia di sicurezza dell'uranio rimane poco chiara. Inoltre, l'epatotossicità indotta dall'uranio rimane incerta perché sono necessarie prove epidemiologiche più solide. Pertanto, ulteriori studi epidemiologici sono il prerequisito per dimostrare se i problemi di salute sono causati dalla contaminazione dell'uranio e valutare la soglia di sicurezza dell'ingestione di uranio.

(2) La maggior parte degli studi riportati aveva valutato la tossicità indotta dall'uranio sulla base di indicatori clinici ammessi, come l'albumina per la nefrotossicità (Prat et al., 2011) e l'AST per l'epatotossicità (Yapar et al., 2010), che funzionano solo a dosi relativamente elevate. Tuttavia, questi indicatori possono non essere applicabili per discriminare i danni indotti dall'esposizione all'uranio a basse dosi, così come i suoi effetti indiretti o secondari, che tendono ad essere trascurati. Pertanto, nuovi biomarcatori specifici e sensibili sono altamente auspicabili per valutare i distinti cambiamenti indotti dall'esposizione all'uranio (Jenny-Burri et al., 2020, Gudehithlu et al., 2015).

(3) La presenza di uranio negli organismi (ad esempio, batteri, gamberi e pesci) è stata segnalata (Guéguen et al., 2015, Yellowhair et al., 2018, Pereira et al., 2012) a causa della sua ubiquità nei sistemi ecologici. In particolare, sono state identificate alcune proteine (ad esempio, la ferritina) che contengono direttamente ioni uranilici complessi (Miller et al., 2003, Annamalai e Arunachalam, 2017, Arnault et al., 2008, Guéguen et al., 2015, Yellowhair et al., 2018, Pereira et al., 2012). Tuttavia, la conoscenza dei complessi endogeni uranil-proteici nel corpo umano rimane limitata, ma è necessaria per comprendere i ruoli biochimici e tossicologici in vivo dell'uranio. Inoltre, le biomacromolecole ricche di fosfati (ad esempio, proteine e DNA) sono note per avere una forte affinità chimica con gli ioni uranilici (Carriere et al., 2005, Milgram et al., 2008, Hao et al., 2009, Wise et al., 2007, Homma-Takeda et al., 2019, Kitahara et al., 2017). Tuttavia, il loro ruolo critico nelle interazioni biochimiche dei complessi uranilici rimane poco chiaro.

(4) L'uranio potrebbe accumularsi nel citoplasma, nelle vescicole, nei mitocondri e nei nuclei e compromettere le normali funzioni biologiche degli organuli e delle biomacromolecole attraverso interazioni dirette o la generazione di ROS. In definitiva, le lesioni cellulari sono ripristinati dalle macchine molecolari o indurre la morte cellulare programmata o non programmata. Anche se l'uranio è noto per indurre apoptosi, necrosi e autofagia attraverso diversi percorsi di segnalazione (Fig. 3e), rimane la seguente domanda: Sono coinvolti più meccanismi molecolari nella morte cellulare indotta dall'uranio, come la piroptosi e la ferroptosi, le nuove forme di morte cellulare proposte (Green, 2019), così come la diafonia tra i diversi tipi di morte cellulare? Nuove scoperte su questo aspetto aiuteranno ad elaborare la chemiotossicità dell'uranio, perché i meccanismi di morte cellulare sono strettamente correlati ai processi patogeni e agli esiti negativi per la salute dell'uranio.

(5) Essendo la specie di uranio più studiata negli studi tossicologici, il destino intracellulare degli ioni uranilici rimane poco chiaro. I processi metabolici cellulari dettagliati dell'uranio non sono stati osservati, ad esempio, l'afflusso e l'efflusso cellulare di ioni uranile. Inoltre, i più recenti studi in vitro hanno dimostrato che il frazionamento isotopico dell'uranio naturale si è verificato in cellule umane coltivate (Paredes et al., 2016, Paredes et al., 2018), anche se l'impatto del frazionamento isotopico dell'uranio sulla sua tossicità rimane poco chiaro, ma è stato probabilmente correlato con l'assorbimento, l'assimilazione, lo stoccaggio, la distribuzione e l'efflusso a livello cellulare. Pertanto, la dipendenza del destino intracellulare delle specie di uranile dalla sua composizione isotopica è un aspetto importante da esplorare.


Finanziamento

Questo lavoro è stato sostenuto con sovvenzioni della National Natural Science Foundation of China (21922611, 21637004 e 21920102007), dell'Associazione per la promozione dell'innovazione giovanile CAS (2019042), della Beijing Natural Science Foundation (8191002) e con la sovvenzione chiave per la collaborazione internazionale dell'Accademia delle Scienze cinese (121311KYSB20190010).


Dichiarazione di interesse concorrente

Gli autori dichiarano di non avere interessi finanziari concorrenti noti o relazioni personali che possano essere sembrati influenzare il lavoro riportato nel presente documento.


Appendice A. Dati supplementari

Di seguito sono riportati i dati integrativi al presente articolo:

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Dati supplementari 1.

 

Riferimenti

1 These authors equally contribute to this work.
© 2020 The Author(s). Published by Elsevier Ltd.
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